Un modelo de ratón humanizado para P. falciparum: caracterización y estudios adicionales para el desarrollo de fármacos antimaláricos
Title (trans.)
P. falciparum humanized mouse model : characterization and further studies for antimalarial drug developmentAuthor
Viera Morilla, SaraAdvisor
Lafuente Monasterio, María JoséEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2017-06-28Subjects
Paludismo - Tratamiento - Modelos animales - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 28-06-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 28-12-2018
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La malaria está causada por los estadíos asexuales de los parásitos humanos del género Plasmodium. Entre las cinco especies patógenas para humanos, P. falciparum es el responsable de más de medio millón de muertes al año en África. La aparición de resistencias a los tratamientos actuales ha hecho que el desarrollo de nuevos fármacos antimaláricos sea crucial para la estrategia global de la erradicación de la malaria.
P. falciparum infecta casi exclusivamente a eritrocitos humanos. Para poder estudiar la malaria human, un modelo murino de la infección de P. falciparum ha sido desarrollado. Este modelo está basado en el xenotransplante de sangre humana a ratones inmunodeficientes que carecen de células T, B y NK (NODscidIL2Rnull), mediante la inyección diaria de eritrocitos humanos.
Un estudio detallado de este xenotransplante ha sido realizado en este trabajo. Se ha conseguido un crecimiento robusto y reproducible de P. falciparum en los ratones xenotransplantados. La duración del ciclo eritrocítico de P. falciparum determinado en el modelo murino de P. falciparum es similar al reportado en el hospedador humano (48±1 horas). También se ha demostrado la transmisión al hospedador invertebrado (mosquito), confirmando la presencia de estadíos sexuales fértiles en el modelo animal. Además, se han identificado 3 fases diferentes en el modelo murino; quimerización con eritrocitos humanos, infección y crecimiento de P. falciparum y la fase de anemia provocada por la eliminación masiva de eritrocitos infectados y no infectados. Durante las distintas fases del modelo, diferentes citoquinas inflamatorias son secretadas y cuantificadas, a pesar de que el modelo se desarrolla en ratones inmuodeficientes. Algunas de las citoquinas observadas han mostrado un patrón de secreción similar al observado en el hospedador humano.
La alta reproducibilidad del modelo hace posible su uso como una herramienta para probar nuevos fármacos antimaláricos en las fases preclínicas del desarrollo farmacéutico. En este contexto, el modelo murino de P. falciparum ha sido usado para obtener parámetros de eficacia de nuevos fármacos antimaláricos, además de las características fenotípicas del efecto del tratamiento en el parásito para poder discriminar diferentes mecanismos de acción.
Todas las similaridades encontradas entre el modelo murino y la infección humana, respaldan el hecho de que el modelo de ratón humanizado puede ser un buen sustituto de la infección natural de P. falciparum y una herramienta esencial para el desarrollo de nuevos fármacos en la consecución de la erradicación de la malaria. Malaria is caused by the asexual stages of human parasites of the genus Plasmodium. Among the five species pathogenic for humans, P. falciparum is accountable for more than 500.000 deaths per year in Africa. The emergence of resitances to the actual treatments have made the development of new antimalarial medicines a key part of the global strategy for malaria eradication.
P. falciparum infects almost exclusively human erythrocytes. In order to study the human malaria disease, a mouse model for P. falciparum infection has been developed. This model consist in the xenotransplant of human blood to immunodeficient mice that lacks T, B and NK cells (NODscidIL2Rnull), by the daily intraperitoneal injections of human erythrocytes.
A detailed study of this xenotransplant have been addressed in the present work. A robust and reprocible growth of P. falciparum has been obtained in engrafted mice. The erythrocytic cycle length determined in the P. falciparum mouse model is smilar to the reported in the human host (48±1 hours). It has also been demostrated that the transmission to the mosquito host is also possible, confirming the presence of fertile sexual stages in the animal model. Three different phases have been identified in the P. falciparum humanized mouse model: engraftment with human erytrhocytes, P. falciparum infection and growth, and anaemia phase provoked by the massive clearance of infected and uninfected human erythrocytes. Throughout the phases, different inflammatory cytokines have been observed to be secreted, besides the model have been developed in immunodeficient mice. Some of the cytokines explored have shown a similar secretion pattern to the one observed for the human host.
The high reproducibility of the model makes suitable the use of the P. falciparum humanized mouse model as a drug discovery tool to test the efficacy of new antimalarial drugs in the preclinical phases of the drug development process. In this context, the P. falciparum mouse model have been used to achieve the efficacy parametres of new antimalarial drugs, so as the phenotypical characteristics of the effect of the treatment on the parasite to discriminate different mechanism of action.
All the similiarities found between the mouse model and the human infection, support that the P. falciparum humanized mouse model can be a good surrogate of the natural P. falciparum infection and a unvaluable tool for the drug development to assess the malaria eradication.
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Google Scholar:Viera Morilla, Sara
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