Role of β-adrenergic modulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Mechanisms underlying cardioprotection
Author
García-Prieto Cuesta, JaimeAdvisor
Ibáñez Cabeza, BorjaEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2017-12-18Subjects
Infarto de miocardio - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 18-12-2017Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
The β-adrenergic system plays an important role in the regulation of heart
function. The early intravenous administration of ß1-adrenergic receptor
(ADRB1)-antagonist, metoprolol, in patients with ST-segment elevation acute
myocardial infarction (AMI) reduces the extent of infarct size. The prevailing
view has been that metoprolol acts mainly on cardiomyocytes function,
reducing cardiac output. This work presents evidence that metoprolol reduces
ischemia/reperfusion injury by targeting the hematopoietic compartment,
specifically by inhibiting neutrophil function through an ADRB1 signallingdependent
manner. Metoprolol acts during early phases of neutrophil
recruitment, impairing structural and functional rearrangements necessary for
effective interactions with circulating platelets to occur. Metoprolol, “stuns”
neutrophils that cannot engage the structural conformation necessary to
infiltrate tissues, triggering erratic intravascular dynamics and overall blunted
inflammation. The in vitro functional assays confirm direct effect on
neutrophils through an ADRB1-dependent mechanism. The depletion of
circulating neutrophils, the lack of the Adrb1 in hematopoietic cells and the
blockade of P-selectin glycoprotein ligand-1, the receptor involved in
neutrophil-platelet interactions, result in a complete abrogation of
metoprolol´s infarct-limiting effect. Moreover, the association between
neutrophil count and microvascular obstruction is abolished in early
metoprolol-treated AMI patients. Metoprolol has no direct effect on platelet
function, but inhibits neutrophil-platelet interactions in AMI patients by
targeting neutrophils directly. Identification of the relevant role of ADRB1 in
hematopoietic cells during acute injury and the protective role upon its
modulation offers potential for developing new therapeutic strategies. El sistema β-adrenérgico juega un papel importante en la regulación de la
función cardíaca. La administración intravenosa y previa a la reperfusión del
antagonista ß1-adrenérgico (ADRB1) específico metoprolol, en pacientes con
infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, reduce el tamaño
final del infarto. Clásicamente se ha considerado que el metoprolol actúa
principalmente sobre los miocardiocitos disminuyendo el gasto cardíaco. Este
trabajo presenta por primera vez evidencia de que el metoprolol reduce el
daño por isquemia/reperfusión cardiaco actuando directamente sobre el
compartimento hematopoyético, inhibiendo de manera específica la cascada
de señalización dependiente del ADRB1 en los neutrófilos. El metoprolol actúa
durante las primeras etapas del reclutamiento de células inflamatorias al
miocardio. Altera la conformación estructural y función neutrofílica, impidiendo
que se establezcan interacciones eficientes entre los neutrófilos y las plaquetas
circulantes. El metoprolol "aturde" los neutrófilos circulantes, provocando un
comportamiento errático que termina abortando su infiltración y por tanto su
acción inflamatoria general en los tejidos. Los ensayos funcionales in vitro
realizados confirman un efecto directo del metoprolol sobre los neutrófilos
dependiente de ADRB1. La depleción de neutrófilos circulantes, la falta de
Adrb1 en las células hematopoyéticas y el bloqueo del ligando-1 de la
glucoproteína P-selectina, el cual está involucrado en las interacciones de
neutrófilos con las plaquetas circulantes, inhiben el efecto limitante sobre el
tamaño de infarto del metoprolol. Estos resultados indican que la presencia de
ADRB1 en los neutrófilos es indispensable para que el metoprolol ejerza su
acción protectora. Además, pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM)
tratados con metoprolol presentan abrogación de la asociación entre las
cuentas de neutrófilos en sangre y la obstrucción microvascular. Por último, el
metoprolol no tiene efecto directo sobre la función plaquetaria, e inhibe las
interacciones de neutrófilos y plaquetas en pacientes con IAM ejerciendo su
efecto directamente sobre los neutrófilos. La identificación del papel de ADRB1
en las células hematopoyéticas durante la lesión aguda y la función protectora
de su modulación ofrece el potencial para desarrollar nuevas estrategias
terapéuticas.
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