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Implicación fisiopatológica del receptor nicotínico α7 y de su duplicado parcial dupα7 en sepsis y cáncer de pulmón
Author
Cedillo Mireles, José LuisEntity
UAM. Departamento de FarmacologíaDate
2017-09-05Subjects
Pulmones - Cáncer - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología y Terapéutica. Fecha de lectura: 5-09-2017Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 05-03-2019
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El receptor nicotínico para la acetilcolina del subtipo α7 (α7 nAChR) presenta una
amplia distribución en el organismo. Este subtipo de receptor ha sido identificado en
queratinocitos, adipocitos, células inmunes, endoteliales, bronquiales y tumorales,
desempeñando importantes funciones en cada una de estas localizaciones. En base a lo
anterior, no es extraño que una deficiente actividad del α7 nAChR, o una reducción del
número de receptores, hayan sido implicados en la etiopatogenia de diversos procesos
patológicos neuropsiquiátricos (esquizofrenia, trastorno bipolar, Alzheimer, Parkinson),
así como en enfermedades inflamatorias y neoplásicas. En el año 1998, Gault y cols
identificaron en el cromosoma 15 del genoma humano un nuevo gen híbrido, el
CHRFAM7A. El híbrido resulta de la combinación de un duplicado parcial del gen
CHRNA7, que codifica para la subunidad α7 del nAChR, con el gen FAM7A. Nuestro
grupo logró, por primera vez, identificar la función del transcrito del gen duplicado, el
dupα7, el cual se comporta como un modulador endógeno de la actividad del α7 nAChR
en ovocitos (de Lucas Cerrillo y col., 2011).
Dada la implicación del α7 nAChR en múltiples procesos patológicos humanos,
en este trabajo de Tesis nos planteamos estudiar la actividad de este receptor, y su
posible modulación por dupα7, en enfermedades de gran importancia clínica como la
sepsis, un prototipo de enfermedad inflamatoria extrema, y el carcinoma de pulmón de
células no pequeñas (NSCLC). Se ha recurrido a utilizar una combinación de técnicas,
incluyendo las de biología celular y molecular, bioquímica, microscopía confocal y
técnicas específicas para el estudio de la actividad tumorogénica in vitro e in vivo de
líneas celulares tumorales.
Nuestros resultados derivados del estudio piloto realizado en pacientes sépticos
revelan que los que presentan niveles de expresión altos de α7 ARNm y bajos de dupα7
en CMSP muestran un mejor control de la inflamación y mejor pronóstico. Por otro
lado, nuestros resultados in vitro e in vivo con líneas celulares de NSCLC muestran que
la sobreexpresión de dupα7 bloquea la progresión tumoral secundaria a la activación del
α7 nAChR por nicotina y NNK. Adicionalmente, los datos obtenidos en biopsias
pareadas tumorales y no tumorales de pacientes con NSCLC indican la sobreexpresión
del α7 ARNm y la disminución del dupα7 en las muestras tumorales respecto a las no
tumorales, lo que refuerza el papel decisivo del α7 nAChR en el desarrollo tumoral, así
como la capacidad moduladora negativa de dupα7 en este proceso.
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