Papel de R-Ras1 y R-Ras2 en la mielinización del Sistema Nervioso Central
Author
Sanz Rodríguez, MiriamAdvisor
Cubelos Álvarez, BeatrizEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo OchoaDate
2018-06-26Funded by
Este trabajo ha sido realizado en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC), bajo la dirección de la Dra. Beatriz Cubelos Álvarez y financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (BFU2015-64829-S and SAF2012-31279).Subjects
Sistema nervioso - Enfermedades - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 26-06-2018Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-12-2019
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Una correcta mielinización es esencial para la transmisión rápida y eficaz de la información a lo largo de los axones. Modificaciones en la mielina serán, por tanto, las responsables de alterar la capacidad de los axones para transmitir impulsos eléctricos, produciéndose graves patologías. En el Sistema Nervioso Central (SNC), los oligodendrocitos (OLs) son el único tipo celular responsable de la mielinización, un proceso complejo que involucra a dos vías principales de señalización, la vía PI3K/Akt y la vía Erk1/2/MAPK. Sin embargo, poco se sabe sobre los mecanismos moleculares comunes que regulan a estas rutas moleculares, orquestando correctamente la mielinización. En este estudio, demostramos que los OLs de los principales tractos mielinizados del SNC expresan las GTPasas R-Ras1 y R-Ras2. Utilizando ratones mutantes carentes de R-Ras1(R-Ras1-/-), R-Ras2 (R-Ras2-/-) o de ambas proteínas (R-Ras1-/-;R-Ras2-/-), encontramos que la activación de las rutas PI3K/Akt y Erk1/2/MAPK está disminuida comparada con los ratones control, lo que sugiere que ambas proteínas coordinan la actividad de estas dos vías en OLs. La pérdida de R-Ras1 y/o R-Ras2 provoca la disminución del número de OLs en los principales tractos mielinizados del CNS, y ocasiona un aumento en la proporción de OLs inmaduros en detrimento de los maduros. Además, in vitro OLs carentes de R-Ras1 y R-Ras2 muestran morfologías aberrantes y no se diferencian correctamente. La disminución en la población oligodendrocitaria, junto con los defectos observados en su maduración, son los responsables de una hipomielinización severa. Asociada a esta hipomielinización, los ratones R-Ras1-/-;R-Ras2-/- muestran un aumento en el número de nódulos de Ranvier, junto con una disminución en la longitud de los mismos. Estos defectos explican la disminución en la velocidad de conducción del impulso nervioso observada en ausencia de R-Ras1 y/o R-Ras2. En conjunto, estos resultados sugieren que R-Ras1 y R-Ras2 participan conjuntamente en la regulación de la activación de las vías PI3K/Akt y Erk1/2 MAPK desempeñando un papel esencial en la supervivencia y la diferenciación de los OLs, siendo, por tanto, elementos clave para la mielinización. Por todo ello, R-Ras1 y R-Ras2 son esenciales para la correcta integración de la información sensorial, motora y cognitiva Rapid and effective neural transmission of information requires correct axonal myelination. Modifications in myelination alter axonal capacity to transmit electric impulses and enable pathological conditions. In the central nervous system (CNS), oligodendrocytes (OLs) myelinate axons, a complex process involving PI3K/Akt and Erk1/2/MAPK molecular pathways. However, little is known about the mechanisms that orchestrate correct myelination. In our study, we demonstrate that OLs of the principal myelinated tracts express R-Ras1 and R-Ras2. Using mutant mice lacking R-Ras1(R-Ras1-/-), R-Ras2 (R-Ras2-/-) or both proteins (R-Ras1-/-;R-Ras2-/-), we find that activation of the PI3K/Akt and Erk1/2/MAPK pathways is weaker compared with control mice, suggesting that both proteins coordinate the activity these two pathways in OLs. Loss of R-Ras1 and/or R-Ras2 diminishes the number of OLs in major myelinated CNS tracts and increases the proportion of immature OLs. In R-Ras1-/- and R-Ras2-/- null mice, OLs show aberrant morphologies in vitro and fail to differentiate correctly into myelin-forming phenotypes. The smaller OL population and abnormal OL maturation induce severe hypomyelination, with shorter nodes of Ranvier in R-Ras1-/- and/or R-Ras2-/- mice. These defects explain the slower conduction velocity of myelinated axons we observed in the absence of R-Ras1 and R-Ras2. Together, these results suggest that R-Ras1 and R-Ras2 are upstream elements that regulate the survival and differentiation of progenitors into OLs through the PI3K/Akt and Erk1/2/MAPK pathways for proper myelination. Therefore, we conclude that R-Ras1 and R-Ras2 are essential for the proper myelination of axons and the correct transmission of nerve impulses, essential requirements for proper sensory, motor and cognitive integration
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