Efecto de la activación de fas en las uniones estrechas del epitelio alveolar en el síndrome de distrés respiratorio agudo

Abstract

El síndrome de distrés respiratorio agudo es una complicación común en los pacientes graves que ingresan en las unidades de cuidados intensivos, y presenta una alta morbimortalidad. En su fase aguda, se caracteriza por la formación de edema alveolo-intersticial rico en proteínas causado por un aumento de la permeabilidad y una disminución del aclaramiento de fluido en el alveolo. Un factor crítico que determina la formación del edema en estos pacientes es la lesión del epitelio alveolar. La permeabilidad y la capacidad de aclaramiento del fluido alveolar por parte del epitelio alveolar están reguladas por las uniones estrechas, que son estructuras intercelulares que previenen el paso de fluidos y moléculas al espacio aéreo alveolar. Sin embargo, su papel en el desarrollo del síndrome de distrés respiratorio agudo no es del todo conocido. Uno de los mecanismos implicados en la formación del edema pulmonar es la activación del receptor Fas por su ligando natural FasL que aumenta la permeabilidad y disminuye el aclaramiento de fluido alveolar en el pulmón, pero su efecto sobre las uniones estrechas aún se desconoce. A su vez, el sistema Fas/FasL genera apoptosis e inflamación en los pulmones por mecanismos dependientes de caspasas y de tirosina-quinasas, respectivamente. Nuestros objetivos fueron determinar el efecto de la activación del sistema Fas/FasL en las uniones estrechas de la membrana alveolocapilar in vivo y en células alveolares epiteliales humanas in vitro, y determinar si estas alteraciones dependen de la activación de la apoptosis y/o inflamación in vitro. Los resultados muestran que la activación del sistema Fas/FasL aumenta la permeabilidad y altera la expresión de las proteínas ocludina y ZO1 de las uniones estrechas en la pared alveolar de los pulmones de ratón in vivo y en células alveolares epiteliales humanas in vitro. El bloqueo de la caspasa-3, pero no la inhibición de las tirosina-quinasas, previno las alteraciones en las proteínas de las uniones estrechas y en la permeabilidad inducidas por Fas/FasL en células epiteliales alveolares humanas in vitro. Se observó también que el aumento de la permeabilidad y las alteraciones de las uniones estrechas inducidas por Fas ocurrieron antes de la detección de la muerte celular en las monocapas de células epiteliales alveolares in vitro. Por lo tanto, la vía de las caspasas activada por el sistema de Fas/FasL pudiera ser una diana terapéutica para prevenir las alteraciones en las uniones estrechas y reducir la formación del edema pulmonar en la fase aguda del síndrome de distrés respiratorio agudo.