Estudio de los mecanismos moleculares implicados en la regulación de Kidins220 en condiciones de daño excitotóxico agudo y crónico: Diseño de una estrategia neuroprotectora
Author
Gamir Moralla, AndreaEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2015-03-20Funded by
La realización de esta Tesis Doctoral ha sido posible gracias al disfrute de 5 contratos de titulado superior de actividades técnicas y profesionales, dos de los cuales estuvieron vinculados a la empresa NOSCIRA S.A. (2010-2012), otros dos al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) incluidos uno en el proyecto S2010/BMD-2331 NEURODEGMODELS-CM (2012-2013) y el otro en el SAF2011-26233 (2013-2014), y un contrato a través del Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) (2014)Subjects
Proteínas - Metabolismo - Tesis doctorales; Neurociencias - Tesis doctorales; Enfermedad de Alzheimer - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 20-03-2015Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Kinase D-interacting substrate of 220 kDa (Kidins220), también conocida como ankyrin repeat-rich membrane spanning (ARMS), es un efector común de las vías de señalización de los receptores de neurotrofinas y efrinas, y de los receptores de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDARs). La sobre-estimulación de estos últimos receptores por un exceso de glutamato así como fallos en la señalización por neurotrofinas están implicados en patologías relacionadas con procesos de muerte neuronal por excitotoxicidad y/o neurodegeneración, como por ejemplo ocurre en la enfermedad de Alzheimer (EA). Trabajos previos del laboratorio han demostrado que la sobre-estimulación de los NMDARs en modelos in vitro e in vivo de excitotoxicidad induce una regulación negativa de Kidins220, la cual contribuye a la muerte neuronal. Este papel clave de Kidins220 en supervivencia neuronal nos llevó a investigar esta proteína como una posible diana terapéutica en neuroprotección. Puesto que el principal mecanismo responsable de la disminución de los niveles de Kidins220 en excitotoxicidad es su proteólisis por calpaína, decidimos desarrollar un péptido de penetración celular el cual, gracias a su capacidad de interferir el procesamiento de Kidins220 por dicha proteasa, aumentaba la supervivencia neuronal tras el daño excitotóxico in vitro. Además, este incremento correlaciona con la preservación específica de las vías de supervivencia neuronal dependientes de ERK-1/2 y CREB. Puesto que la excitotoxicidad está en las bases de la etiopatología de la EA, procedimos a estudiar la regulación negativa de Kidins220 en esta enfermedad con el fin de evaluar la utilidad del péptido de penetración celular diseñado para reducir la muerte neuronal excitotóxica asociada a dicha patología. Contrariamente a lo esperado, encontramos un aumento significativo en los niveles de Kidins220 en necropsias de cerebro de pacientes en diferentes estadios Braak de la EA, el cual es debido a una mayor resistencia de la proteína a su degradación por calpaína. Además, en estadios avanzados de la enfermedad Kidins220 se acumula parcialmente junto con fosfo-tau. Utilizando diversos modelos celulares y animales relacionados con la EA, demostramos que la fosforilación por GSK3-β disminuye significativamente la susceptibilidad de Kidins220 a ser procesada por calpaína, mientras que la acción de la fosfatasa PP1 tiene el efecto contrario. Debido a que la alteración de la actividad de diversas quinasas y fosfatasas está implicada en la hiperfosforilación y agregación de tau en la EA, un desequilibrio en la actividad de GSK3-β/PP1 podría contribuir también a la acumulación y localización aberrante de Kidins220, impidiendo la señalización por neurotrofinas desde estadios tempranos de la patología. En conclusión, nuestros datos apoyan un modelo en el que los efectos del daño excitotóxico sobre Kidins220 difieren drásticamente cuando ocurren en una situación de daño cerebral agudo, como la isquemia cerebral, o de daño crónico y toxicidad progresiva, como la EA. Esta diferencia podría tener implicaciones importantes en el diseño efectivo de planes de intervención terapéutica de los trastornos neurodegenerativos
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