Mitochondrial control of gene expression and extrinsic apoptosis

Abstract

Even under homogeneous environmental conditions, cells with identical genotypes can display significant variations at the phenotypic level, that is, di erences in size, morphology and internal state. This is a result of the genetic and signaling circuits that control cellular functions being subject to fluctuations in the levels of their components. Cell-to-cell variability is regarded as an essential agent in many key cellular activities such as development, di erentiation, evolution, virus infection or cell death, and has been shown to serve a biological function in many cases. Thus, tracing back its sources is central to understand the behaviors of individual cells and ultimately act on them. In this work we use a combination of experimental, mathematical and computational tools to investigate the role of mitochondria (the main energy provider in eukaryotic cells) on the generation of gene expression noise. Gene expression is highly energy demanding and in turn determines phenotype, pointed as the cause of variable individual cellular responses in several processes, notably apoptosis. Heterogeneity in apoptotic outcomes is particularly relevant as it poses the main cause of tumor resistance to chemotherapy. Our results highlight the importance of mitochondria as a global modulator of gene expression, but also reveal its role regulating complex, non-linear processes like alternative splicing. We found that this control of gene expression is specially important in the apoptotic signaling pathway: mitochondria exhibit the power to discriminate apoptotic fates at the single cell level, making it a good candidate for a biomarker of the susceptibility of cancer cells to death-inducing treatments. i

Incluso en condiciones ambientales homog´eneas, c´elulas con genotipos id´enticos pueden presentar variaciones significativas a nivel fenot´ıpico, es decir, diferencias en tama˜no, morfolog´ıa y estado interno. Esto es el resultado de los circutos gen´eticos y de se˜nalizaci´on que controlan la funci´on celular estando sometidos a fluctuaciones en los niveles de sus componentes. La variabilidad de c´elula a c´elula es considerada un agente esencial en multitud de actividades celulares como el desarrollo, diferenciaci´on, evoluci´on, infecci´on v´ırica o la muerte celular. Por tanto, identificar sus fuentes es central para entender los comportamientos de c´elulas individuales y en ´ultima instancia actuar sobre ellos. En este trabajo utilizamos una combinaci´on de herramientas experimentales, matem´aticas y computacionales para investigar el papel de la mitocondria (principal proveedor de energ´ıa en c´elulas eucariotas) en la generaci´on de ruido en expresi´on gen´etica. La expresi´on gen´etica es costosa energ´eticamente y determina el fenotipo, se˜nalado en muchos procesos como causa de la variabilidad en las respuestas de c´elulas individuales, en particular en el de apoptosis. La heterogeneidad en los resultados apopt´oticos es particularmente relevante porque supone la principal causa de resistencia de tumores a quimioterapia. Nuestros resultados resaltan la importancia de la mitocondria como modulador global de la expresi´on g´enica, pero tambi´en revelan su papel regulando procesos complejos y no lineales como el splicing alternativo. Encontramos que este control de la expresi´on g´enica es especialmente importante en la ruta de se˜nalizaci´on apopt´otica: la mitocondria muestra el potencial de discriminar destinos apopt´oticos a nivel de c´elula ´unica, convirti´endola en un buen candidato a biomarcador de la susceptibilidad de c´elulas cancer´ıgenas frente a tratamientos inductores de apoptosis.