Evaluación preclínica y caracterización molecular de terapias antiangiogénicas en carcinomas neuroendocrinos. Papel de Galectina-1 como mediador de respuesta

Abstract

Los carcinomas neuroendocrinos (CNE), son considerados una enfermedad rara, suponen aproximadamente entre 10-20% de todas las neoplasias neuroendocrinas (NNE) diagnosticadas y su supervivencia media está alrededor de los 10 meses. Son tumores que, al diagnóstico, presentan enfermedad avanzada y metástasis. A día de hoy el único tratamiento aprobado es la quimioterapia basada en cisplatino/etopósido en primera línea, con una segunda línea no definida. Los CNE presentan una elevada actividad angiogénica caracterizada por una alta expresión de factores proangiogénicos, como son los miembros de la familia del factor de crecimiento vascular (VEGF). Por este motivo, este trabajo plantea la evaluación in vivo de dos tratamientos antiangiogénicos, aflibercept y bevacizumab, en dos modelos de xenoinjerto murinos desarrollados a partir de células humanas de CNE de colon y pulmón. Nuestros resultados demuestran que ambos fármacos tienen una actividad antitumoral elevada en ambos modelos, siendo especialmente llamativo el efecto denominado de “estabilidad tumoral” inducido por aflibercept en el modelo de pulmón. En el estudio de los mecanismos relacionados con la actividad antitumoral asociada a las terapias antiangiogénicas estudiadas, los resultados muestran que las diferencias de inhibición de crecimiento tumoral con aflibercept entre ambos modelos son debidas, al menos en parte, a los diferentes niveles de expresión de la proteína Galectina-1 (Gal-1). Los tumores generados a partir de la línea de CNE de pulmón presentaban altos niveles de Gal-1 que eran significativamente reducidos con aflibercept. Dicha reducción afectó directamente a procesos vitales para el desarrollo del tumor tales como la invasión celular, la transición epitelio-mesenquima y la desestructuración de la matriz extracelular. Estos resultados no se observaron en el modelo derivado de la línea de CNE de colon cuyos tumores presentaban niveles apenas detectables de Gal-1, sugiriendo que esta proteína puede convertirse en un potencial marcador predictivo para el tratamiento con aflibercept. El análisis de Gal-1 en un pequeño grupo de pacientes con CNE confirmó que tumores con origen pancreático o pulmonar presentaban niveles elevados de esta proteína mientras que los CNE de colon mostraban niveles similares a sus correspondientes tejidos normales. Estos resultados junto la alta eficacia de aflibercept demostrada en el modelo preclínico con elevados niveles de Gal-1 abren la puerta al uso de este antiangiogénico en pacientes cuyos tumores sobreexpresen Gal-1.

Neuroendocrine carcinomas (NEC) are considered a rare disease. Approximately, they represent 10- 20% of all diagnosed neuroendocrine neoplasms (NEN), and their median survival is around 10 months. These tumors debut with advanced disease and metastasis at diagnosis. So far, chemotherapy scheme based on cisplatin/etoposide is the unique therapy as first line, and after relapse, the second treatment line is not well defined. NECs show a high angiogenic activity characterized by an over expression of proangiogenic factors, such as vascular growth factor (VEGF) family. For this reason, this work proposes the in vivo evaluation of two antiangiogenic treatments, aflibercept and bevacizumab, in two murine xenograft models developed from human colon and lung CNE cell lines. Our results show that both drugs exert a high antitumor activity in both models, being especially striking the "tumor stability" induced by aflibercept in the lung model. Regarding to the potential mechanisms associated with the antitumoral activity of antiangiogenic therapies analyzed in this study, the results show that the differences of tumor growth inhibition by aflibercept between both xenograft models are due, at least partially, to the different protein levels of Galectin-1 (Gal-1). Tumors derived from lung NEC cell line showed high levels of Gal-1 that were significantly reduced by aflibercept. This reduction directly affects essential processes for tumor development such as cell invasion, transition epithelium-mesenchyma and the extracellular matrix remodeling. These effects were not observed in xenograft model from colon CNE cell line whose tumors show almost undetectable Gal-1 levels, suggesting that this protein could be a potential predictive marker of aflibercept treatment. Analysis of Gal-1 in a set of patients with NEC confirmed that tumors with pancreatic or pulmonary origin showed high levels of this protein whereas colon NECs showed similar levels as their matched normal tissues. These results together with the high efficacy of aflibecept demonstrated in the preclinical model with high levels of Gal-1 open the door to the use of this antiangiogenic as therapy in patients whose tumors overexpress Gal-1.