Función del complejo endocítico Cubilin-Amnionless y de la escramblasa de fosfolípidos Scramb1 en la biología del diafragma de filtración de Drosophila
Author
Atienza Manuel, AlexandraAdvisor
Ruiz Gómez, María del MarEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Date
2019-06-21Subjects
Drosophilas - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 21-06-2019Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-12-2020
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La enfermedad renal crónica constituye una de las dolencias con mayor prevalencia hoy
en día. Consiste en una pérdida progresiva de la función renal que, independientemente
del agente desencadenante, termina por afectar a los diafragmas de filtración de los
podocitos renales. El diafragma de filtración es un complejo multiproteico que actúa
como un filtro molecular durante el proceso de ultrafiltración de la sangre en el glomérulo
renal, evitando la pérdida de proteínas en la orina. En nuestro grupo empleamos los
diafragmas de filtración de los nefrocitos de Drosophila como un modelo in vivo para
el estudio de diferentes aspectos referentes al ensamblaje y la regulación del diafragma
de filtración de humanos, para así poder entender mejor y tratar adecuadamente la
enfermedad renal crónica. Para ello nos centramos en la identificación y caracterización
funcional de nuevos componentes y reguladores del diafragma de filtración.
En este trabajo identificamos a Cubilin-like como un nuevo componente del complejo
endocítico Cubilin-Amnionless, que en Drosophila estaría compuesto por tres proteínas,
dos de las cuales son ortólogas de Cubilin de humanos. Mostramos que la función de
este complejo es esencial para la correcta localización de los diafragmas de filtración
exclusivamente en la región cortical de los nefrocitos, sellando la entrada de los canales
laberínticos. Igualmente, mostramos que dicho receptor endocítico es importante para
mantener un correcto equilibrio de la membrana plasmática del nefrocito, así como para
preservar su organización estructural.
Asimismo, identificamos a la escramblasa de fosfolípidos Scramblase1 (Scramb1) como
un factor esencial para la formación del diafragma de filtración de los nefrocitos, proceso
en el cual se requieren sus dominios de unión a calcio y de palmitoilación. En ausencia
de Scramb1, la región cortical de los nefrocitos está prácticamente libre de diafragmas.
Nuestros datos sugieren que la función de Scramb1 en nefrocitos podría estar mediada
por su asociación con el componente del diafragma de filtración Polychaetoid. Chronic kidney disease is one of the most prevalent illnesses in modern societies, which
consists in a progressive loss of renal function mainly triggered by insults to the podocyte
slit diaphragm. The slit diaphragm is a multiprotein complex that acts as a molecular sieve
during the process of blood ultrafiltration in the renal glomerulus, preventing the loss of
proteins in the urine. We make use of the filtration diaphragms present in Drosophila
nephrocytes as a validated in vivo model to study features regarding the assembly and
regulation of human slit diaphragms, which would help us to understand and treat chronic
kidney disease. To this end, we focus on the identification and functional characterization
of novel components and regulators of the filtration diaphragm.
In the present work, we identify Cubilin-like as a novel component of the endocytic
receptor complex Cubilin-Amnionless, that in Drosophila would be formed by three
proteins, two of which are orthologs of human Cubilin. We show that this complex is
necessary for the correct localization of filtration diaphragms exclusively at the cortical
region of nephrocytes, capping the entrance to the labyrinthine channels. Additionally,
we show this complex to be critical in maintaining the nephrocyte’s membrane balance
as well as its correct morphology.
We also identify the phospholipid scramblase Scramblase1 (Scramb1) as an essential
factor for the formation of the filtration diaphragm, being its calcium binding domain
and the palmitoilation motif critical for its function. Interestingly, in the absence of
Scramb1, the cortical region of nephrocytes is virtually devoided of filtration diaphragms.
Furthermore, our data suggest that Scramb1 function in nephrocytes could be mediated
by its association with the filtration diaphragm component Polychaetoid.
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