Molecular mechanisms underlying cardiometabolic disease in aging
Author
Fanjul Hevia, VictorEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2019-07-05Subjects
Corazón - Metabolismo - Tesis doctorales; Corazón - Envejecimiento - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 05-07-2019Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 05-01-2021
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Aging is the main risk factor for developing cardiovascular and metabolic diseases, which have
become a global concern as the world population is progressively aging. The identification of
the hallmarks of aging and the cumulative knowledge on the molecular foundations underlying
cardiometabolic diseases show that these processes are deeply interconnected and can be modulated.
Many advancements have been made in this field through the study of Hutchinson-Gilford
progeria syndrome (HGPS or progeria), an extremely rare genetic disease characterized by
cardiometabolic disorders and premature aging. Interestingly, age-related comorbidities such
as cancer or neurodegeneration are absent in progeria, and environmental risk factors seem to
have a minimal implication in disease progression. Hence, the analysis of HGPS provides an
opportunity to elucidate the molecular mechanisms that drive cardiometabolic diseases during
aging. Consequently, HGPS animal models constitute a unique tool for this purpose and to
develop rejuvenation strategies.
In this Doctoral Thesis we sought to evaluate cardiometabolic disease in mouse models of
premature and normal aging, to identify which mechanisms are common or specific to each
condition, and to study the interplay between the local and systemic environments during
disease progression. We found that both premature and normal aging models present similar
cardiac electrical abnormalities, and high throughput proteomics in the heart of these animals
revealed increased global oxidation as well as deregulated energy metabolism, proteostasis, gene
expression and cardiac muscle contraction. Nevertheless, while old mice become overweight,
progeric mice develop cachexia and impaired body temperature regulation. Moreover, progeric
mice develop bradycardia and lipodystrophy, which are promoted by systemic mechanisms, since
these features are absent in mice with heart or adipose tissue-specific progerin expression. Finally,
we propose the use of Pparg agonists as a new therapeutic strategy in HGPS, targeting adipose
tissue to restore energy balance and alleviate age-related cardiometabolic disease. El envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares
y metabólicas, que se han convertido en un problema grave ya que la población
mundial está envejeciendo progresivamente. La identificación de las claves del envejecimiento
y el conocimiento acumulado sobre los fundamentos moleculares de las enfermedades cardiometabólicas
muestran que estos procesos están profundamente interconectados y pueden ser
modulados. Se ha avanzado mucho en este campo gracias al estudio del síndrome de la progeria
de Hutchinson Gilford (HGPS), una enfermedad genética extremadamente rara que se caracteriza
por el desarrollo de patologías cardiometabólicas y envejecimiento prematuro. Curiosamente, la
progeria no presenta algunas comorbilidades asociadas al envejecimiento fisiológico, como el
cáncer o la neurodegeneración, y su progresión parece poco influida por factores ambientales.
Así pues, investigar sobre progeria podría contribuir a elucidar los mecanismos moleculares que
promueven las enfermedades cardiometabólicas durante el envejecimiento. Por tanto, los modelos
animales de HGPS constituyen una herramienta única para este propósito y para desarrollar
estrategias de rejuvenecimiento.
En esta Tesis Doctoral estudiamos la enfermedad cardiometabólica en modelos de envejecimiento
normal y prematuro con el objetivo de identificar mecanismos comunes o específicos a cada
condición, y para analizar la interacción entre los ambientes local y sistémico en sú progresión.
Descubrimos que tanto los modelos de envejecimiento normal como prematuro presentan
anormalidades eléctricas cardiacas similares, y mediante proteómica de alto rendimiento demostramos
que el corazón de estos animales presenta un incremento en la oxidación global y
una desregulación del metabolismo energético, de la proteostasis, de la expresión génica y de
la contracción cardiaca. No obstante, mientras que los ratones viejos tienden al sobrepeso, los
progéricos desarrollan caquexia y problemas en la regulación de la temperatura corporal. Además,
estos últimos manifiestan bradicardia y lipodistrofia promovidas por mecanismos sistémicos, pues
estas anomalías no se dan en ratones con expresión de progerina restringida a tejido cardiaco o
adiposo. Por último, proponemos el uso de agonistas de Pparg como nueva estrategia terapéutica
en HGPS para restaurar el tejido adiposo, recuperar el balance energético y aliviar la enfermedad
cardiometabólica asociada a la edad.
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