Novel multitarget chiral α7-nAChRs ligands with neuroprotective properties for Alzheimer’s Disease treatment

Abstract

Alzheimer’s Disease (AD) is an age-related, chronic, progressive and continuous neurodegenerative disease and the most common form of dementia worldwide. Because of its high biological complexity, AD is considered a multifactorial disorder. Currently, there are only five Food and Drug Administration (FDA) marketed symptomatic drugs, which cannot stop disease progression. This has led to the development of the new therapeutic strategy of multitarget directed ligands (MTDLs). In this context, we have obtained a two chiral MTDLs families based on important pathological routes involved in AD. Family A de novo synthesised compounds were simultaneously free radical scavengers, Nrf2 inducers, acetylcholinesterase (AChE) inhibitors, α7- neuronal nicotinic acetylcholine receptors (α7-nAChR)-selective ligands and neuroprotectant agents. The pharmacokinetic profile of selected hit compounds was assessed and systemic parameters were evaluated. The neuropharmacokinetic studies revealed they distribute within the brain and bind to brain parenchyma, accumulating intracellularly. However, free unbound drug was low, most probably due to the existence of an active efflux transport across the blood brain barrier. These results were valuable in order to re-design the second generation of MTDLs with advantageous physicochemical properties. Although Nrf2 induction activity was lost in Family B, the excellent free radical scavenger effect, as well as the selective activation of α7-nAChR, remained, leading to higher neuroprotectant activity. These compounds were conceived to be directed to the aforementioned different therapeutic targets, and to act at complementary targets of the neurodegenerative process. Thus, activating the endogen survival cell routes, which could prevent or, at least, slow down the neurodegeneration process of AD

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, crónica y progresiva, relacionada con el envejecimiento y es la forma más común de demencia en el mundo. Debido a su extraordinaria complejidad, la EA es considerada una enfermedad multifactorial. En la actualidad, solamente existen cinco fármacos aprobados por la FDA comercializados, los cuales son sintomáticos y no pueden parar la progresión de la enfermedad. Esto ha llevado a desarrollar la nueva estrategia terapéutica de ligandos multidiana. En este contexto, hemos obtenido nos nuevas familias de compuestos multidiana basados en importantes rutas patológicas involucradas en la EA. Los compuestos de novo sintetizados de la Familia A resultaron ser simultáneamente captadores de radicales libres, inductores de Nrf2, inhibidores de AChE, ligandos selectivos de α7-nAChRy agentes neuroprotectores. Además, se realizaron estudios farmacocinéticos y de distribución cerebral con los compuestos seleccionados como cabeza de serie, donde se obtuvieron los parámetros sistémicos y los cuales revelaron que se distribuyen y se unen al parénquima cerebral, acumulándose intracelularmente. Sin embargo, la cantidad de compuesto libre fue muy baja, muy probablemente debido a la existencia de un transporte active de expulsión del cerebro a través de la barrera hematoencefálica. A pesar de ello, estos resultados fueron valiosos para rediseñar una segunda generación de compuestos multidiana con propiedades fisicoquímicas mejoradas. Aunque se perdió la actividad de inducción de Nrf2, los compuestos de la Familia B mostraron un potente efecto secuestrador de radicales libres, así como mantuvieron la activación selectiva de los α7-nAChR, dando lugar a una mayor capacidad neuroprotectora. Estos compuestos fueron concebidos para ser dirigidos a diferentes dianas terapéuticas, con el fin de actuar sobre rutas complementarias del proceso neurodegenerativo. De este modo, mediante la activación de rutas de supervivencia endógenas, se podría evitar o, al menos, ralentizar el proceso neurodegenerativo de la EA