La interleuquina-17A es un mediador y una potencial diana terapéutica en la hipertensión y en la nefropatía diabética
Author
Orejudo del Río, MacarenaEntity
UAM. Departamento de FarmacologíaDate
2019-11-22Subjects
Hipertensión arterial - Tesis doctorales; Diabetes - Tesis doctorales; Riñones - Enfermedades - Tesis doctorales; FarmaciaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología y Terapéutica. Fecha de lectura: 22-11-2019Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 22-05-2021
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Abstract
La hipertensión y la diabetes son las causas más comunes de enfermedad renal crónica (ERC). Los actuales tratamientos en estas patologías solo consiguen retardar la progresión de la enfermedad siendo necesarias mejores opciones terapéuticas. Estudios recientes sugieren que el sistema inmune juega un papel clave en la patogenia de las enfermedades renales, y remarcan la implicación de la activación de la respuesta inmune Th17, y de su citoquina efectora interleuquina-17A (IL-17A), en enfermedades inflamatorias crónicas. En pacientes hipertensos y diabéticos se han observado niveles elevados de citoquinas proinflamatorias circulantes. Los pacientes hipertensos presentan un número mas elevado de células circulantes T CD4+ productoras de IL-17A comparado con individuos normotensos. En pacientes con nefropatía diabética (ND) se han evaluado los niveles de IL-17A circulante o urinaria, pero no hay datos sobre los niveles renales. Los estudios preclínicos realizados hasta la fecha no han investigado los efectos de la modulación de IL-17A en el riñón en condiciones fisiológicas y los resultados obtenidos en nefropatía diabética experimental son contradictorios. En esta tesis se evalúa la hipótesis de que la activación de la respuesta inmune Th17, y por tanto, el aumento de la producción de IL-17A puede contribuir a la progresión del daño renal y vascular asociado a hipertensión y diabetes. El primer objetivo ha sido estudiar la implicación de IL17A en la patogenia de la hipertensión y en la lesión de órganos diana, como son las arterias mesentéricas de resistencia (AMRs), aorta y el riñón, así como el papel potencial del bloqueo de IL-17A en situaciones de daño renal asociado a hipertensión. Los estudios preclínicos realizados en el modelo murino de administración sistémica de IL17A, empleando una dosis que se asemeja a los niveles circulantes elevados descritos en pacientes prehipertensos, mostraron un aumento de la presión arterial sistólica después de 2 semanas de tratamiento. A nivel vascular se observó a un remodelado hipertrófico interno de las AMRs, presentando las células de músculo liso vascular (CMLVs) cambios en el fenotipo e hipertrofia y aumento de la rigidez arterial, en ausencia de variaciones en los principales componentes de la matriz extracelular, como son la elastina y el colágeno. A nivel renal, se observó un aumento del infiltrado inflamatorio, incluyendo linfocitos CD3+ y CD4+ y neutrófilos, asociado a inducción de genes proinflamatorios, como MCP-1. Sin embargo, no se encontró ni daño ni fibrosis renal. Además, en estudios in vitro se demostró que la IL-17A tiene efectos directos sobre la regulación del crecimiento celular, y la regulación de mediadores proinflamatorios, sin inducir cambios en la síntesis de proteínas de matriz extracelular. Posteriormente, en un modelo de infusión sistémica de Angiotensina II (Ang II) se observó que el bloqueo de la IL-17A disminuye las alteraciones en la estructura de las arterias meséntericas de resistencia, la hipertrofia vascular y el infiltrado inflamatorio renal, sin modificar los niveles de colágeno a nivel vascular o renal. El último objetivo de esta tesis fue evaluar si IL-17A podría ser una diana terapéutica en la nefropatía diabética (ND). Para ello se empleó un modelo de nefropatía diabética experimental en ratones BTBR ob/ob, caracterizado por lesiones que imitan características clave de la ND humana avanzada. Los estudios preclínicos en el modelo BTBR ob/ob mostraron un aumento de IL17A y una activación en los factores que controlan la diferenciación Th17 en los riñones diabéticos, que se asoció a infiltración de macrófagos y daño renal incipiente. El tratamiento terapéutico con un anticuerpo neutralizante de IL-17A, empezando cuando el daño renal por la diabetes ya ha comenzado, mejoró la función renal y retardó la progresión de la enfermedad. Estos efectos beneficiosos se correlacionan con la disminución de la inflamación renal, proceso este último regulado por la inhibición de la vía NF-κB y de factores proinflamatorios. Estos datos demuestran que IL-17A está implicada en el daño renal experimental mediado por la diabetes y podría ser una diana terapéutica prometedora para mejorar la nefropatía diabética. Como objetivo traslacional se ha evaluado si pacientes con daño renal asociado a hipertensión y diabetes presentan niveles elevados de IL-17A en el riñón, lo que podría confirmar el papel de esta citoquina en la patogenia de ambas enfermedades. En biopsias renales de pacientes con nefroesclerosis hipertensiva se han detectado células que expresan IL-17A, principalmente linfocitos CD4+ y γδ. En biopsias renales de pacientes ND con también se observaron células IL-17A+. En conjunto, estos datos experimentales apoyan el papel patogénico de la IL-17A en el daño tisular en hipertensión y diabetes, y sugieren que el bloqueo de IL-17A podría ser una opción terapéutica potencial para estas enfermedades
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