Nutrigenómica: Análisis experimental, integrativo y desarrollo de una plataforma de minería de datos

Abstract

La Nutrigenómica, ciencia que estudia el potencial de los alimentos y sus compuestos bioactivos para alterar la expresión de los genes, podría explicar la capacidad de la dieta para modular nuestra salud. Plataformas especializadas como Gene Expression Omnibus (GEO) reúnen multitud de datos de expresión génica generados por tecnologías ómicas, y contienen resultados de experimentos que analizan los cambios de expresión génica en células humanas tras su tratamiento con distintos alimentos y compuestos bioactivos. El análisis integrativo de estos datos ofrece la posibilidad de profundizar en el conocimiento de las bases moleculares que gobiernan el binomio dieta-salud. Esta tesis trata de contribuir al estudio del potencial nutrigenómico de los alimentos y sus compuestos bioactivos. Inicialmente, se ha demostrado como el consumo de una dieta suplementada en hidroxitirosol, principal fitoquímico fenólico bioactivo del aceite de oliva virgen, es capaz de regular la expresión de cuatro micro ARN’s in vivo en el hígado de ratón, con potenciales implicaciones biológicas. Tras ello, se han recopilado y analizado datos resultantes de experimentos de nutrigenómica, disponibles en GEO, para construir una base de datos de expresión diferencial de genes. El análisis integrativo de esta base de datos ha permitido identificar una firma molecular de 18 genes con potenciales propiedades anticancerígenas. Finalmente, se ha completado la base de datos inicial con nuevos datos y definido las firmas moleculares de los experimentos incluidos, para desarrollar una plataforma de minería de datos en nutrigenómica. La plataforma se presenta en forma de una aplicación web, accesible públicamente (www.nutrigenomedb.org). Mediante el uso de tablas y gráficos interactivos, esta plataforma permite explorar el nivel de expresión diferencial de genes a nivel celular en respuesta al tratamiento con alimentos y sus compuestos bioactivos. Mediante un algoritmo de comparación de patrones de expresión, las firmas moleculares externas pueden compararse con las incluidas en la base de datos de nutrigenómica, lo que permite identificar mecanismos moleculares en común que explicarían los efectos beneficiosos de determinados alimentos. A través de un caso de uso, se demuestra como la aplicación desarrollada permite conectar una firma molecular provocada por el Amlodipino, un fármaco usado para el tratamiento de la hipertensión, con una firma molecular obtenida tras un tratamiento con un extracto de romero. Además el análisis funcional de los genes implicados en esta conexión identifica la represión de genes involucrados en actividades de transporte transmembrana de iones como el principal mecanismo molecular responsable de la conexión identificada.

Nutrigenomics, the science in charge of studying the effects of foods and their bioactive compounds on gene expression, offers great possibilities for explaining how diet is able to modulate human health. Multiple omic experiments, available at Gene Expression Omnibus (GEO) database, have generated gene expression data following treatment of human cell lines with different foods and their bioactive compounds. Exploration of such data in an integrative manner offers excellent possibilities for gaining insights into the molecular basis governing the diet-health binomial. This doctoral thesis focuses on the nutrigenomic potential of foods and their bioactive compounds. We started showing that hydroxytyrosol, the main bioactive compound from virgin olive oil, is able to modulate the expression of 4 micro RNA’s in vivo on mouse liver, with potential biological outcomes. Then we have collected and analyzed nutrigenomics experiments publicly available in GEO database, in order to build a gene expression database. Integrative analysis of such database allowed us to identify a molecular signature of 18 genes with potential anticancer properties. Finally, this database has been updated with new data, and molecular signatures defining the gathered experiments have been obtained, in order to build up a nutrigenomics data mining platform. Such a platform is presented as an open web application (www.nutrigenomedb.org). Through its web interface, users are able to explore differential gene expression data at cellular level, in response to different treatments with a variety of foods and their bioactive compounds, by using data tables and interactive visualizations. In addition, external gene signatures can be connected with hosted nutrigenomics molecular signatures using a gene pattern-matching algorithm. We further demonstrate how the application is able to connect a molecular signature triggered by a cellular treatment with Amlodipine, a drug used to treat hypertension, with a molecular signature corresponding to a cellular treatment with a rosemary extract. A functional analysis of the genes connecting both treatments identifies the downregulation of a set of genes related to ion transmembrane transport activities as the main underlying molecular mechanism in common.