The physiological relevance of CDC14 protein phosphatases in mammals
Author
Batalha Martins, Ana FilipaEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2019-12-17Subjects
Fosfatasas - Tesis doctorales; MedicinaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 17-02-2019Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-06-2021
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Cdc14 is the main CDK-counteracting phosphatase in S. cerevisiae, playing an essential role in
regulating late mitotic events and mitotic exit. The CDC14 family of phosphatases is highly
conserved, and CDC14 orthologs have been identified in several organisms. Based on the
functional conservation of other cell cycle genes, one might assume obvious that mammalian
Cdc14 phosphatases would regulate similar targets to those found in yeast, playing a role in late
mitosis also in these cells. Studies of the consequences of loss of CDC14 function in mammals
reported to cause a variety of mitotic defects. These results however are based on experiments
performed mainly by interfering RNA and have thus far come to different, and sometimes
controversial, conclusions, failing to definitely ascribed roles to the mammalian CDC14 proteins.
The intricacy of this matter is complicated by the existence of multiple Cdc14 isoforms in
vertebrates, raising the issue of redundancy and compensation amongst them. Definitive proof
that CDC14 is not required for vertebrate mitotic exit has not yet been established, as mutants in
which all vertebrate CDC14 isoforms are deleted have not been yet reported. Finally, the
functions of CDC14 proteins seem to vary dramatically between species and recent studies
indicate that the members of this family may be involved in a much broader range of biological
functions than initially contemplated.
Regardless of being the subject of intense scrutiny in a number of studies, whether the role of
CDC14 phosphatases in yeast cell cycle control can be extended to vertebrates remains to be
established and the exact functions of Cdc14 phosphatases are largely unknown. Here, we
generate a Cdc14 double knockout (DKO) mouse model and re-examine the role of CDC14
proteins in higher organisms. Our data reveals that CDC14 function is not conserved and that
these phosphatases are dispensable for mitotic progression in mammals. Instead, we discovered
that CDC14 protein phosphatases are key players in cell differentiation. Furthermore, we report
that elimination of CDC14 isoforms compromises neonatal mice survival and development and
that Cdc14 DKO mice display adipose and neural disorders. Cdc14 es la principal fosfatasa que contrarresta CDKs en S. cerevisiae, desempeñando un papel
esencial en la regulación de los eventos mitóticos tardíos y la salida mitótica. Su familia está
altamente conservada, habiéndose identificado ortólogos de Cdc14 en varios organismos. Dada
que existe un alto grado de conservación funcional para otros genes del ciclo celular, es posible
inferir que las fosfatasas Cdc14 de mamíferos regularían dianas similares a las encontradas en
la levadura, desempeñando también un papel en la mitosis tardía de estas células. Estudios de
las consecuencias de la pérdida de función de Cdc14 en mamíferos han descrito la aparición de
una variedad de defectos mitóticos. Sin embargo, estos resultados se basan en experimentos
realizados principalmente mediante RNA interferente y han llegado a conclusiones distintas,
generando controversia y sin consensuar una función principal para estas proteínas en
mamíferos. La complejidad de este asunto se ve incrementada por la existencia de múltiples
isoformas de Cdc14 en vertebrados, lo que plantea la cuestión de redundancia y compensación
entre parálogos. Además, aún no se ha obtenido la prueba definitiva de que no se requiere
Cdc14 para la salida mitótica en vertebrados, ya que todavía no se han generado mutantes en
que se eliminen todas las isoformas de CDC14. Finalmente, las funciones de las proteínas
Cdc14 parecen variar dramáticamente entre especies y estudios recientes indican que los
miembros de esta familia pueden estar involucrados en una gama mucho más amplia de
funciones biológicas que las contempladas inicialmente.
Independientemente de ser objeto de un intenso escrutinio en una serie de estudios, queda
por establecer si el papel de las fosfatasas CDC14 en el control del ciclo celular de la levadura
puede extenderse a los vertebrados y, por ahora, las funciones exactas de estas fosfatasas en
organismos más complejos aún se desconocen. En este trabajo hemos generado un modelo de
ratón double mutante para Cdc14a y Cdc14b y reexaminado el papel de CDC14 en mamíferos.
Sorprendentemente, nuestros datos revelan que el papel de CDC14 no está conservado y que
CDC14 no es necesario para la función mitótica en mamíferos. En cambio, hemos descubierto
un papel específico de CDC14 en la diferenciación celular. Además, demostramos que la
eliminación de ambas isoformas de Cdc14 compromete la supervivencia y el desarrollo de
ratones en el periodo neonatal y que nuestros ratones mutantes para CDC14 presentan
trastornos en los tejidos adiposos y neurales
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