Evolución del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 en pacientes no progresores virémicos
Author
Álvaro Cifuentes, TamaraEntity
UAM. Departamento de Biología MolecularDate
2020-01-14Subjects
VIH (Virus) - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 14-01-2020Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El objetivo principal de este trabajo fue el estudio del virus de la Inmunodeficiencia
Humana Tipo 1 (VIH-1) en un grupo de pacientes no progresores a largo plazo (LTNP),
virémicos, concretamente en un subgrupo que denominamos como modernos. Basándonos en
el análisis de las secuencias nucleotídicas de la región C2-V5 del gen env de diferentes aislados
en distintas zonas geográficas de España, establecimos una correlación entre la distancia
genética de estas y la fecha de recogida de la muestra, lo cual nos permitía estimar la datación
de las secuencias genéticas.
Con este estudio, fuimos capaces de determinar la existencia de dos grupos de
individuos dentro del grupo de LTNP. Definimos un primer grupo de individuos LTNP
“ancestrales”, los cuales se caracterizaban por presentar secuencias nucleotídicas ancestrales
cercanas a la fecha de seroconversión del individuo; y un segundo grupo de LTNP, que
denominamos “modernos”, que tenían secuencias cercanas a la fecha de extracción de la
muestra.
La evolución viral se analizó utilizando el ADN extraído de células mononucleares de
sangre periférica (CMSP) de ocho LTNP “modernos” con más de diez años de infección en
ausencia de tratamiento antirretroviral.
Los árboles filogenéticos de máxima verosimilitud (ML) mostraron dos patrones de
evolución claramente diferenciados; uno caracterizado por presentar árboles filogenéticos
similares a los que se encuentran en individuos con progresión crónica (PC), en los que hay un
reemplazamiento de los linajes virales en el tiempo (evolución “temporal”). El segundo patrón
evolutivo encontrado se caracterizaba por la pérdida de estructura temporal anteriormente
descrita, es decir, las variantes virales que están circulando en un momento dado no son el
origen de las variantes detectadas en momentos inmediatamente posteriores, y se distribuyen
aleatoriamente a lo largo de todo árbol. Con este análisis encontramos que uno de los
individuos LTNP “moderno” estaba doblemente infectado manteniendo su estatus de LTNP
durante casi treinta años.
Realizamos un análisis de las características clínicas, virológicas e inmunológicas de los
individuos LTNP modernos con el objetivo de determinar la influencia de estos patrones de
evolución viral distintos en el curso clínico de la enfermedad, concluyendo que los individuos
con un patrón de evolución “atemporal” parecen tener un mejor pronóstico de la enfermedad.
Por último, estudiamos la pérdida de control de la enfermedad en dos de los pacientes
LTNP “modernos”. Analizamos los factores virológicos responsables de dicha pérdida del
estatus LTNP y encontramos cambios en las subpoblaciones virales asociados a un aumento en
la capacidad replicativa de los virus que produjeron cambios en la progresión de la enfermedad. The main goal of the project was to study the evolution of the human
immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in a group of long-term non-progressor patients
(LTNP), particularly in a sub-group classified as modern. Based on the analysis of the
nucleotide sequence in C2-V5 region of env gene of the viruses from different isolates
collected in different geographical areas of Spain, we established a correlation between the
genetic distance and the date of the specimen collection.
Based on this thechnique, we were able to determine the existence of two groups
within LTNP. We defined a group of “ancestral” LTNP who showed only ancestral
nucleotide sequences close in the dating to the time of seroconversion; and a second group
of LTNP, referred to as “modern” subjects, displaying modern viral dating, with the
estimation time of the sequence close to the sampling date.
Viral evolution was analyzed using the viral DNA extracted from the PBMCs of
eight HIV-1 modern LTNP with more than ten years of infection and who remain healthy
in absence of antiretroviral therapy
The Maximum likelihood (ML) phylogenetic trees showed in env gene sequences
two different evolutionary patterns; one displayed a strong temporal structure similar to the
pattern described in chronicles progressors, characterized by the continual replacement of
viral variants with time (temporal evolution). The second evolutionary pattern found was
characterized by the lack of temporal structure previously describe, meaning, viral variants
present in one sample were not the origin of the viral variants detected immediately after,
and were ramdonly distributed on the phylogenetic tree. Based on this study, we were able
to determine the existence of one dual infected LTNP modern patient.
We carried out a clinical, virological and inmunological analysis of “modern” LTNP
to determine if different evolutionay pattern found were affecting the disease progression,
concluding that subjects with “atemporal” evolutionary viral pattern seem to have better
disease prognosis.
Finally, we studied the loss viral control in two of this LTNP subjects. We analized the role
of viral factors in this loss finding that switch of HIV-1 subpopulation associated with
enhanced viral replication capacity results in changes in the disease progression.
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