Caracterización del sistema inmune innato de la cavidad peritoneal : papel en la defensa frente a infecciones bacterianas intraperitoneales

Abstract

La sepsis peritoneal es una de las patologías con mayor morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. La entrada de patógenos a la cavidad peritoneal se produce cuando la barrera física que limita el peritoneo resulta dañada, causando una infección en el espacio peritoneal que, de no ser controlada localmente por el sistema inmune, se disemina al resto del organismo iniciando un cuadro clínico de sepsis. Por ello, el sistema inmune de la cavidad peritoneal desempeña un papel fundamental en el control local de la infección, evitando con ello los daños colaterales de la diseminación sistémica del patógeno. En este trabajo describimos, utilizando un modelo de infección peritoneal con la cepa M6L4 de E.coli, que los LPMs, la población de macrófagos residentes de la cavidad peritoneal, actúan como primera línea de defensa del sistema inmune innato, controlando la infección bacteriana durante los primeros minutos tras la infección. La internalización de E. coli por los LPMs es concomitante con su adhesión al mesotelio que recubre tanto la pared peritoneal, como los órganos abdominales. Esta adhesión resulta en la formación de agregados de macrófagos, estructuras complejas y multiestratificadas, que están principalmente formadas por LPMs, células B1 y neutrófilos, siendo también detectable un número bajo de células T, mastocitos y plaquetas. En la pared peritoneal, la formación de los agregados desestabiliza las uniones estrechas que anclan eficazmente a las células mesoteliales entre sí, provocando la formación de discontinuidades en la barrera mesotelial. Estas discontinuidades, a lo largo de los primeros días postinfección, facilitan la invasión del estroma submesotelial por los LPMs y por macrófagos inflamatorios derivados de monocitos, infiltrado que agrava la desorganización mesotelial. Durante la resolución de la infección, los agregados de macrófagos y la infiltración submesotelial desaparecen progresivamente; sin embargo, el mesotelio peritoneal presenta zonas en las que lesiones provocadas por la infiltración de LPMs y células inflamatorias no han sido completamente reparadas, resultando en un daño residual en esta barrera que limita y protege la cavidad peritoneal, lo podría conferir una mayor susceptibilidad ante infecciones subsecuentes o facilitar la implantación tumoral.

Peritoneal sepsis is one of the most challenging pathologies, associated with significant mortality rates, in developed countries. The peritoneal cavity is exposed to several aggressions which disrupt the integrity of the gastrointestinal wall, leading to bacterial dissemination through the peritoneal cavity. This local infection generally spreads to the periphery leading to sepsis, a systemic inflammatory response that, unless controlled by the immune system, or treated therapeutically, leads to a life-threatening clinical syndrome. In our experimental model based on the intraperitoneal injection of Escherichia coli, we demonstrate that LPMs, resident peritoneal macrophages, fulfilled an efficient clearance of E. coli during the first minutes p.i. The massive bacterial clearance fulfilled by LPMs during the first hours post infection (p.i.) contributed significantly to the dramatic reduction in bacterial load detected in the peritoneal cavity. Bacterial internalization by LPMs was concomitant with their adhesion to the mesothelium, an epithelium which covers the entire luminal surface of the peritoneal wall and also the abdominal organs, leading to the formation of macrophage aggregates. Macrophage aggregates were complex, multilayered structures, lying over the mesothelial cells, and composed primarily of LPMs, B1 cells and neutrophils, and also of a small proportion of mast cells, T cells and platelets. Macrophage aggregates, formed over the peritoneal wall, disorganize the tight junctions between mesothelial cells, leading to the formation of discontinuities. These mesothelial alterations facilitate submesothelial infiltration by LPMs and monocyte-derived inflammatory macrophages, exacerbating the mesothelial disorganization. During the resolution phase of E. coli infection, macrophage aggregates and submesothelial cell infiltration progressively disappeared, whereas mesothelial barrier integrity seemed not to be restored after the alterations observed during the acute phase of the infection. Because mesothelium acts as the first line of defense of the peritoneal cavity, this residual tissue damage observed during E. coli infection could be implicated in enhanced susceptibility to secondary infections and tumor cell implantation.