Clinical and genetic characterization of 145 spanish patients diagnosed with PTEN hamartoma tumor syndrome

Abstract

The PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) is a rare disease characterized by a large phenotypic variability of benign lesions together with a high predisposition to develop several cancer types (breast, thyroid, endometrial, renal, colorectal and melanoma). This hereditary syndrome is associated to germline mutations in the PTEN gene, although a considerable proportion of patients are not explained by this gene. Altogether, this results in the lack of awareness on the PHTS, underdiagnosis and poor management of these patients. The first general objective is to characterize the disease in Spanish patients, both at a genetic level and at a clinical level, together with the comparison of our results with that obtained in other studied populations and the evaluation of the usefulness of the diagnostic criteria. The second objective is to look for other genetic factors that can be involved in the phenotype of the PHTS patients who do not harbor PTEN mutations. To accomplish these objectives, we have gathered a series of 145 Spanish patients diagnosed with PHTS with their respective clinical information and biological samples. The use of a specific checklist allowed us to review the clinical features of interest, and the use of conventional genetic techniques (Sanger, MLPA, aCGH), together with high-throughput procedures (NGS and WES) enabled the molecular characterization, focusing not only in PTEN but also searching for other genes. Moreover, the functional studies gave insights into the implications in pathogenicity of different variants of unknown significance in PTEN. The results of this work were used to state several recommendations for the diagnosis: the application of the most useful clinical features to drive genetic testing and the performance of this through multigene panels to detect other possibly altered genes that might confer additional clinical risks. Regarding the follow-up, it is relevant to do obesity check-ups and to anticipate the cancer screenings. Moreover, several findings of this study set the basis for future research. Overall, this work contributes to accelerate and improve the diagnosis and patient care of the PHTS patients.

El síndrome de PTEN-tumores hamartomatosos (PHTS) es una enfermedad rara que se caracteriza por una gran variabilidad fenotípica que incluye lesiones benignas, pero también una alta predisposición a desarrollar varios tipos de cáncer (cáncer de mama, tiroides, endometrio, renal, colorrectal y melanoma). Este síndrome hereditario se asocia a mutaciones germinales en el gen PTEN, aunque una proporción considerable de pacientes no pueden explicarse por este gen. Todo ello resulta en el desconocimiento de esta enfermedad, la falta de diagnóstico y el mal manejo de estos pacientes. Los objetivos generales de este proyecto son, en primer lugar, caracterizar la enfermedad en pacientes españoles, tanto a nivel genético como clínico, comparar nuestros hallazgos con los obtenido en otras poblaciones y evaluar la utilidad de los criterios diagnóstico; y en segundo lugar, la búsqueda de otros factores que puedan estar implicados en el fenotipo PHTS de los pacientes que no portan mutaciones en PTEN. Para llevar a cabo estos objetivos, hemos reunido una serie de 145 pacientes españoles diagnosticados con PHTS, con su respectiva información clínica y muestras biológicas. El uso de un cuestionario específico nos permitió revisar las manifestaciones clínicas de interés, y el empleo de técnicas genéticas convencionales (Sanger, MLPA, aCGH), junto con técnicas de mayor rendimiento (NGS y WES) ha permitido la caracterización molecular, centrada no sólo en PTEN sino también en la búsqueda de otros genes. Además, los estudios funcionales han arrojado luz acerca de las implicaciones deletéreas de diferentes variantes de significado incierto en PTEN. Los resultados de este trabajo se han empleado para proponer varias recomendaciones para el diagnóstico: el empleo de las manifestaciones clínicas más útiles para derivar al paciente para estudio genético, y realizar este mediante paneles de genes que permitan detectar otros posibles genes alterados que confieran riesgos clínicos añadidos. De cara al seguimiento de los pacientes, es relevante el control del peso y anticipar las revisiones para la detección precoz de cáncer. Por otra parte, varios hallazgos de nuestro trabajo sientan las bases para continuar investigando en esta enfermedad. En resumen, este trabajo contribuye a acelerar y mejorar el diagnóstico y la atención de los pacientes con PHTS.