Inervación dopaminérgica del tálamo en un modelo progresivo de enfermedad de Parkinson en primate no humano.
Autor (es)
Hernández González-Monje, MarianaDirector (es)
Cavada Martínez, CarmenEntidad
UAM. Departamento de Anatomía, Histología y NeurocienciaFecha de edición
2020-02-28Financiado por
Este trabajo ha sido financiado por la Cátedra UAM - Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno de Docencia e Investigación en NeurocienciaMaterias
Neurotransmisores - Dopamina - Tesis doctorales; Enfermedades neurodegenerativas - Enfermedad de Parkinson - Tesis doctorales; MedicinaNota
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de lectura: 28-02-2020Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 28-08-2021
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Resumen
La pérdida de dopamina en la enfermedad de Parkinson (EP) afecta intensamente al
sistema nigroestriatal. Esclarecer cómo la pérdida de dopamina afecta a las estructuras
cerebrales más allá del estriado es, sin embargo, necesario para comprender mejor una
serie de mecanismos patogénicos y manifestaciones clínicas de la enfermedad aun mal
definidos.
El tálamo en primates está densa y heterogéneamente inervado por axones
dopaminérgicos, la mayoría de los cuales expresan el transportador de dopamina
(DAT), al igual que los del sistema nigroestriatal.
Nuestra hipótesis es que en el tálamo del cerebro parkinsoniano hay déficit de
dopamina, que es variable en las diversas fases de la enfermedad, y que es heterogéneo
en los diversos núcleos del tálamo.
Utilizamos tejido cerebral de macacos adultos sometidos o no a un protocolo de
intoxicación lenta con la toxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Los
macacos tratados con MPTP se distribuyeron en cuatro grupos según su estado motor:
asintomático, recuperado, parkinsoniano leve y parkinsoniano grave. La inervación
dopaminérgica fue estudiada mediante inmunohistoquímica frente a DAT. Realizamos
mapas topográficos de la distribución de axones immunoreactivos para DAT (DAT-ir)
en el tálamo y estimamos la longitud total y la densidad de longitud de los axones DATir
utilizando un fraccionador 3D en los núcleos dorsomediano (MD), centromedianoparafascicular
(CnMd-Pf), ventrales y reticular.
En comparación con los macacos control, los macacos tratados con MPTP mostraron
una menor densidad de longitud axónica DAT-ir en los núcleos MD y CnMd-Pf. En
MD la denervación de dopamina ya estaba presente en macacos del grupo asintomático.
En el núcleo reticular, los macacos tratados con MPTP tuvieron un aumento de la
densidad de longitud axónica DAT-ir en relación con los controles. La densidad de
longitud de axones DAT-ir en los núcleos ventrales no mostró diferencias entre grupos.
Los resultados de nuestro trabajo muestran una reacción heterogénea al MPTP de los
axones dopaminérgicos que inervan el tálamo. Los cambios en la inervación
dopaminérgica talámica pueden contribuir a una disfunción en la transmisión
talamocortical, talamoestriada, e intratálamica, y ayudan a explicar algunas
manifestaciones motoras y no motoras de la EP, como defectos de función ejecutiva y
de atención, así como trastornos del sueño Dopamine loss in Parkinson’s disease (PD) affects intensely the nigrostriatal system.
Understanding how dopamine loss affects brain structures beyond the striatum is,
nonetheless, an unmet need to better understand a series of ill-defined pathogenic
mechanisms and clinical manifestations in PD.
The primate thalamus is densely and heterogeneously innervated with dopaminergic
axons, most of which express the dopamine transporter (DAT), as do the axons in the
nigro-striatal system.
We hypothesized that dopamine depletion may be present in the thalamus of the
parkinsonian brain, that it may change over the course of parkinsonism, and that there
may be regional differences among the thalamic nuclei.
The toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) was administered to
adult macaque monkeys using a slow intoxication protocol. The treated macaques were
classified into four groups according to their motor status: asymptomatic, recovered,
mild parkinsonian and severe parkinsonian. Dopamine innervation was studied with
immunohistochemistry for DAT. Topography maps of DAT-ir axon distribution were
generated and the total length and length density of DAT-ir axons in the mediodorsal
(MD), centromedian-parafascicular (CnMd-Pf), ventral and reticular nuclei of the
thalamus were stereologically estimated using a 3D fractionator.
Compared to controls, parkinsonian macaques exhibited less DAT-ir axonal length in
the the MD and CnMd-Pf nuclei. In MD the dopamine denervation was already present
in macaques that were asymptomatic at the time of sacrifice. Parkinsonian macaques
had an increase of DAT-ir axon length density in the reticular nucleus compared to
controls. DAT-ir axon length density in the ventral nuclei did not show differences
between groups.
The above results show a diverse reaction to MPTP of the dopaminergic axons
innervating the thalamus. This may result in dysfunction of thalamocortical,
thalamostriatal and intrathalamic transmission, and may be explain some poorlyunderstood
non-motor manifestations of PD, such as attention and executive deficits,
and sleep impairment
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Texto de la Tesis Doctoral
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