Inervación dopaminérgica del tálamo en un modelo progresivo de enfermedad de Parkinson en primate no humano.

Abstract

La pérdida de dopamina en la enfermedad de Parkinson (EP) afecta intensamente al sistema nigroestriatal. Esclarecer cómo la pérdida de dopamina afecta a las estructuras cerebrales más allá del estriado es, sin embargo, necesario para comprender mejor una serie de mecanismos patogénicos y manifestaciones clínicas de la enfermedad aun mal definidos. El tálamo en primates está densa y heterogéneamente inervado por axones dopaminérgicos, la mayoría de los cuales expresan el transportador de dopamina (DAT), al igual que los del sistema nigroestriatal. Nuestra hipótesis es que en el tálamo del cerebro parkinsoniano hay déficit de dopamina, que es variable en las diversas fases de la enfermedad, y que es heterogéneo en los diversos núcleos del tálamo. Utilizamos tejido cerebral de macacos adultos sometidos o no a un protocolo de intoxicación lenta con la toxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Los macacos tratados con MPTP se distribuyeron en cuatro grupos según su estado motor: asintomático, recuperado, parkinsoniano leve y parkinsoniano grave. La inervación dopaminérgica fue estudiada mediante inmunohistoquímica frente a DAT. Realizamos mapas topográficos de la distribución de axones immunoreactivos para DAT (DAT-ir) en el tálamo y estimamos la longitud total y la densidad de longitud de los axones DATir utilizando un fraccionador 3D en los núcleos dorsomediano (MD), centromedianoparafascicular (CnMd-Pf), ventrales y reticular. En comparación con los macacos control, los macacos tratados con MPTP mostraron una menor densidad de longitud axónica DAT-ir en los núcleos MD y CnMd-Pf. En MD la denervación de dopamina ya estaba presente en macacos del grupo asintomático. En el núcleo reticular, los macacos tratados con MPTP tuvieron un aumento de la densidad de longitud axónica DAT-ir en relación con los controles. La densidad de longitud de axones DAT-ir en los núcleos ventrales no mostró diferencias entre grupos. Los resultados de nuestro trabajo muestran una reacción heterogénea al MPTP de los axones dopaminérgicos que inervan el tálamo. Los cambios en la inervación dopaminérgica talámica pueden contribuir a una disfunción en la transmisión talamocortical, talamoestriada, e intratálamica, y ayudan a explicar algunas manifestaciones motoras y no motoras de la EP, como defectos de función ejecutiva y de atención, así como trastornos del sueño

Dopamine loss in Parkinson’s disease (PD) affects intensely the nigrostriatal system. Understanding how dopamine loss affects brain structures beyond the striatum is, nonetheless, an unmet need to better understand a series of ill-defined pathogenic mechanisms and clinical manifestations in PD. The primate thalamus is densely and heterogeneously innervated with dopaminergic axons, most of which express the dopamine transporter (DAT), as do the axons in the nigro-striatal system. We hypothesized that dopamine depletion may be present in the thalamus of the parkinsonian brain, that it may change over the course of parkinsonism, and that there may be regional differences among the thalamic nuclei. The toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) was administered to adult macaque monkeys using a slow intoxication protocol. The treated macaques were classified into four groups according to their motor status: asymptomatic, recovered, mild parkinsonian and severe parkinsonian. Dopamine innervation was studied with immunohistochemistry for DAT. Topography maps of DAT-ir axon distribution were generated and the total length and length density of DAT-ir axons in the mediodorsal (MD), centromedian-parafascicular (CnMd-Pf), ventral and reticular nuclei of the thalamus were stereologically estimated using a 3D fractionator. Compared to controls, parkinsonian macaques exhibited less DAT-ir axonal length in the the MD and CnMd-Pf nuclei. In MD the dopamine denervation was already present in macaques that were asymptomatic at the time of sacrifice. Parkinsonian macaques had an increase of DAT-ir axon length density in the reticular nucleus compared to controls. DAT-ir axon length density in the ventral nuclei did not show differences between groups. The above results show a diverse reaction to MPTP of the dopaminergic axons innervating the thalamus. This may result in dysfunction of thalamocortical, thalamostriatal and intrathalamic transmission, and may be explain some poorlyunderstood non-motor manifestations of PD, such as attention and executive deficits, and sleep impairment