Déficit de alfa 1 antitripsina. Implicaciones de nuevas variantes genéticas y desarrollo de organoides de hígado como modelo de enfermedad
Author
Gómez Mariano, Gema MaríaAdvisor
Martínez Delgado, BeatrizEntity
UAM. Departamento de BiologíaDate
2020-09-23Subjects
Enfisema pulmonar; Hepatología; FísicaNote
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de lectura: 23-09-2020Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 23-03-2022
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
El déficit de alfa 1 antitripsina es una enfermedad rara causada por variantes en el gen SERPINA1
que predispone al desarrollo de enfisema pulmonar, por ausencia de la proteína en pulmón, y a
hepatopatías por acumulación de la proteína en hígado. Dada la variabilidad en las
manifestaciones fenotípicas de la enfermedad en los pacientes, y a la controversia existente en
muchos casos entre el genotipo y fenotipo, es necesario estudiar los mecanismos moleculares
que llevan a la pérdida y ganancia de función de la proteína en los pacientes. El objetivo de esta
tesis doctoral ha sido contribuir al conocimiento de estos mecanismos responsables del
desarrollo del déficit de alfa 1 antitripsina.
El primer objetivo consistió en identificar factores genéticos responsables de las discrepancias
entre el genotipo inicial y el fenotipo de pacientes con el déficit. Para ello hemos investigado la
patogenicidad de dos nuevas variantes no descritas con anterioridad en el gen SERPINA1. Ambas
variantes aparecen en fase con la variante S, que hace que este alelo adquiera características
más graves comportándose como alelos nulos, dando explicación a los bajos niveles de AAT en
sangre de los pacientes portadores de estos alelos, que hemos llamado alelos S-Plus. Esto nos
ha permitido proponer un nuevo algoritmo diagnóstico en el que considerar la fase en la que se
encuentran las variantes detectadas cuando estas no permiten explicar el fenotipo, es
importante para establecer bien el diagnóstico y mejorar el seguimiento de los pacientes.
Dado que la enfermedad hepática en el déficit está poco estudiada, nuestro segundo objetivo,
ha sido desarrollar un modelo de organoides que nos ha permitido, por un lado, demostrar que
los organoides reproducen las características funcionales de la enfermedad hepática y por otro,
conocer mediante análisis de expresión génica los procesos celulares alterados (metabolismo
lipídico, transporte de moléculas, autofagia, etc), así como los cambios en la expresión del gen
SERPINA1 en presencia de estímulos inflamatorios.
Con los resultados obtenidos en esta tesis podemos concluir, por un lado, que la caracterización
de las variantes genéticas en el gen SERPINA1 es importante para definir nuevos alelos, como
los alelos S-plus, para mejorar el diagnóstico genético y el manejo clínico de los pacientes. Por
otro, hemos abierto una puerta al estudio en un futuro de la enfermedad hepática gracias al
desarrollo del modelo de organoides y a la identificación de cambios de expresión de
determinados genes que alteran procesos celulares que pueden estar implicados en el desarrollo
del déficit de alfa 1 antitripsina
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