Estudios fisiopatológicos para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas en acidemia propiónica mediante la caracterización del modelo murino y el desarrollo de nuevos modelos celulares humanos basados en iPSCs

Abstract

La acidemia propiónica (AP) es una enfermedad neurometabólica hereditaria causada por defectos en los genes PCCA y PCCB que codifican, respectivamente, para las subunidades α y β de la enzima mitocondrial propionil-CoA carboxilasa (PCC). La AP suele presentarse de forma neonatal severa, aunque hay presentaciones más tardías y con un fenotipo más suave. Las complicaciones a largo plazo más frecuentes son las relacionadas con los sistemas neurológico, principalmente en el estriado, y cardiovascular, especialmente hipertrofia cardíaca, cardiomiopatía dilatada y arritmias. Actualmente, no se conocen con exactitud los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de estas alteraciones y aún no existe un tratamiento efectivo para esta enfermedad. Estudios previos han mostrado la implicación de la disfunción mitocondrial y la alteración de la homeostasis redox en el desarrollo de la AP, tanto en muestras de pacientes como en el modelo murino hipomorfo Pcca-/-(A138T). Los estudios realizados en este trabajo para completar la caracterización del modelo murino de AP han puesto de manifiesto la desregulación de la biogénesis mitocondrial y los procesos de muerte celular y la alteración de la expresión de enzimas antioxidantes de forma tejido-específica. Además, se ha observado una alteración en el proceso autofágico, y en algunas de sus vías reguladoras, que podría representar uno de los mecanismos implicados en el desarrollo de las complicaciones cardíacas en el modelo murino de AP. La evaluación del tratamiento con rapamicina ha mostrado efectos beneficiosos restaurando la autofagia, lo que pone de manifiesto la importancia de la investigación de este compuesto, o sus derivados, como terapia adyuvante en pacientes AP que presenten cardiomiopatías. Por otro lado, la necesidad de obtener nuevos modelos celulares humanos que nos permitan estudiar en mayor profundidad la fisiopatología de la AP y evaluar el efecto de nuevos compuestos terapéuticos nos ha llevado a la generación y caracterización de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) a partir de fibroblastos de un paciente con mutaciones en el gen PCCA y otro, en PCCB. Estas líneas de iPSCs han supuesto una herramienta con un gran potencial para modelar la enfermedad ya que se han diferenciado a neuronas (iNs) GABAérgicas, astrocitos (iAs) y cardiomiocitos (iCMs) inducidos. Estudios preliminares han mostrado que las iNs PCCA poseen, aparentemente, una menor capacidad de formación de sinapsis que se correlaciona con defectos en el metabolismo energético mitocondrial. Asimismo, la caracterización de los iCMs PCCA ha revelado una disminución del metabolismo energético mitocondrial que se relaciona con una alteración en la expresión de genes de la cadena de transporte de electrones y de la biogénesis mitocondrial. Además, presentan alteraciones en la biogénesis ribosomal, en la composición y la respuesta a estrés del retículo endoplásmico y en la expresión de microRNAs relacionados con daño cardíaco. Estas vías alteradas, que pueden contribuir a la fisiopatología de la enfermedad, suponen un punto de partida para la identificación de nuevas dianas terapéuticas en la AP