Mecanismos del proceso neurodegenerativo en el ratón "Harlequin", una aproximación proteómica y posibles alternativas terapéuticas en las enfermedades mitocondriales
Advisor
Morán Bermejo, María JesúsEntity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (i+12)Date
2021-06-17Funded by
Esta tesis doctoral ha sido realizada gracias a la concesión de una ayuda del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12) para la incorporación de becarios a proyectos de investigación y de un Contrato con cargo al Proyecto del Fondo de Investigaciones Sanitarias/Instituto de Salud Carlos III FIS PI17/00093, concedido a la Dra. María Jesús Morán Bermejo y asignado a Don Miguel Fernández de la Torre.Subjects
Cerebelo - Enfermedades neurodegenerativas - Terapias - Tesis doctorales; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 17-06-2021Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 17-12-2022

Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Las enfermedades mitocondriales (EM) son un grupo heterogéneo de trastornos de origen genético causados por una disfunción del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS). Los tejidos con mayores requerimientos energéticos, como el tejido nervioso, son los más susceptibles a la EM, siendo las neuronas un tipo celular particularmente vulnerable a la inestabilidad del sistema OXPHOS y al estrés oxidativo. Hasta la fecha, las opciones terapéuticas de las EM se limitan al tratamiento sintomático y, a excepción de algún caso particular, no existe una terapia efectiva para éstas en la actualidad. Aunque los síntomas neurológicos son frecuentes en la mayoría de las EM, los mecanismos fisiopatológicos implicados en la muerte neuronal (secundarios al fallo mitocondrial) son aún poco conocidos.
Los objetivos principales de la presente tesis doctoral fueron: i) evaluar el posible efecto neuroprotector de un programa de entrenamiento físico, y ii) profundizar en las causas del proceso neurodegenerativo para identificar nuevas dianas farmacológicas en el tejido nervioso del ratón Harlequín (Hq).
Para ello, se analizó el impacto de un programa de entrenamiento combinado de fuerza, resistencia y coordinación de 8 semanas de duración sobre el cerebelo de ratones macho wild-type (WT) y Hq. Además, para profundizar en los mecanismos de enfermedad, se realizó i) un estudio proteómico en el cerebelo de los ratones sanos y enfermos, seguido de un análisis mediante biología de sistemas, ii) un estudio de evolución de los mecanismos fisiopatológicos en el ratón Hq, y iii) un análisis de cultivos de astrocitos y células de la microglía del cerebelo de ratones WT y Hq, y de células mieloides HAP1 con un déficit en AIF, obtenidas por tecnología CRISPR/Cas9.
El presente estudio mostró que, a pesar de las mejoras en la capacidad aeróbica y en la fuerza muscular, la intervención con entrenamiento no ejerció un efecto neuroprotector en el cerebelo del ratón Hq. El análisis proteómico y de biología de sistemas evidenció que, más allá de la disfunción del complejo I y la desregulación del sistema OXPHOS, el cerebelo del ratón Hq presentaba signos de estrés oxidativo y de activación de las células gliales, junto a la identificación de nuevas alteraciones en los mecanismos de neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica, evidencias de hiperamonemia y una regulación negativa del mecanismo de plasticidad sináptica conocido como “depresión a largo plazo”. De manera complementaria, este estudio mostró que el déficit de AIF en las células mieloides HAP1 condujo a alteraciones en el importe de subunidades OXPHOS a la mitocondria y en la formación del respirasoma, variaciones en el estado bioenergético, cambios ultraestructurales en la morfología mitocondrial, mayor susceptibilidad a la muerte por estrés oxidativo y una activación simultánea de las vías de señalización AMPK y mTOR, sin un impacto final sobre la autofagia.
Este estudio ha proporcionado nuevas evidencias sobre los mecanismos fisiopatológicos asociados con la degeneración cerebelosa en el ratón Hq y propone alternativas terapéuticas previamente desconocidas para el tratamiento de la ataxia y la neurodegeneración en el contexto de las EM, como el aporte de sustratos anapleróticos del ciclo de Krebs, que podrían aplicarse potencialmente en otros trastornos neurodegenerativos.
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Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Fernández de la Torre, Miguel
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