Response of peritoneal macrophages to infection and tumor metastasis

Abstract

The peritoneal cavity is exposed to life-threatening infections and neoplastic aggressions, but the immune defense mechanisms involved in the control of peritoneal infection and metastatic tumor development are largely unknown. In this thesis, we describe that peritoneal tissue-resident macrophages (LPMs) carry out a direct defense function efficiently clearing bacteria during peritoneal E. coli infection. Internalization and elimination of bacteria by LPMs is associated with the formation of specialized multicellular structures attached to the peritoneal mesothelium, that we termed resMØ-aggregates. ResMØ-aggregates are transient and dynamic structures, crucial for an effective control of infection that provide a physical support and microenvironment, allowing the interaction and function of peritoneal immune cells, free in the peritoneal fluid in homeostasis. The formation of resMØ-aggregates is dependent on fibrin polymerization, a process controlled by tissue factor derived from by mesothelial cells. In addition to their direct role in the elimination of bacteria, LPMs also participate in the removal of dead cells within resMØ-aggregates and in fibrinolysis, a process leading to resMØ-aggregate disruption during the resolution of infection. The recruitment of monocyte-derived cells to the peritoneal cavity and to resMØ-aggregates further contribute to the fibrinolysis process, and to dampening inflammation during the resolution of infection. Similar structures, essentially composed of tumor cells and LPMs, are formed during the development of peritoneal colorectal tumor metastases, a process that is immunologically silent, in contrast to peritoneal E. coli infection, that causes a strong inflammatory reaction. During E. coli infection, LPMs rapidly migrate to the omentum and controlled leukocyte recruitment to milky spots, a process that might be required for the induction of additional defense mechanisms. The formation of structures similar to resMØ-aggregates may also occur during infection or metastasis development in other body cavities, such as the pleural cavity or the brain ventricular system, harboring macrophages in a fluidic environment, that may need to attach to the epithelium lining these cavities to fulfill their immune defense functions

La cavidad peritoneal esta expuesta a multitud de agresiones con consecuencias mortales, sin embargo los mecanismos inmunes involucrados en el control de las infecciones y el desarollo de metástasis en la cavidad peritoneal siguen siendo desconocidos. En la presente tesis doctoral, describimos como los macrófagos residentes de la cavidad peritoneal (LPMs) llevan a cabo un papel esencial en la eliminación bacteriana durante la infección intraperitoneal con E.coli. La internalización y la eliminación de la bacteria por los LPMs esta asociada a la formación de una estructura multicelular adherida al mesotelio peritoneal que hemos denominado resMØ-aggregates (del inglés: resident macrophages aggregates). Los resMØ-aggregates son estructuras dinámicas, cruciales para el control de las infecciones en la cavidad peritoneal al crear un microambiente donde las células inmunes pueden interaccionar. La formación de estas estructuras es dependiente de la polimerización de la fibrina, siendo un proceso controlado por la liberación de factor tisular por las células mesoteliales. Además, los LPMs participan en la eliminación de células muertas dentro de los resMØ-aggregates y contribuyen a la fibrinólisis, proceso que da lugar a la disrupción de los resMØ-aggregates durante la resolución de la infección. Al mismo tiempo, el reclutamiento de células derivadas de monocitos tanto a la cavidad peritoneal como a los resMØ-aggregates contribuye al proceso de fibrinólisis, favoreciendo la resolución de la inflamación. Estructuras similares, formadas mayoritariamente por células tumorales y LPMs se forman durante el desarrollo de metástasis peritoneales derivadas de tumores colorrectales. Este proceso es inmunológicamente silente y contrasta con la infección intraperitoneal con E. coli que produce una fuerte respuesta inflamatoria. Además, la infección con E. coli promueve una rápida migración de los LPMs al omento donde promueven el reclutamiento de células inmunes. Por tanto, estructuras similares a los resMØ-aggregates podrían formarse durante infecciones o desarrollo de metástasis en otras cavidades corporales como la cavidad pleural o los ventrículos cerebrales, reclutando macrófagos que necesiten adherirse a los epitelios de las cavidades para llevar a cabo sus funciones inmunes