Overcoming multi-drug resistance in FBXW7-deficient tumours

Abstract

La resistencia a los fármacos supone la principal limitación para el éxito terapéutico de los tratamientos antitumorales, contribuyendo al fracaso de estas terapias en aproximadamente el 90% de los pacientes con metástasis. Sin embargo, nuestra comprensión de los mecanismos que contribuyen a esta resistencia es limitada. En ese sentido, el descubrimiento de las mutaciones causantes de la resistencia puede ayudar a identificar nuevos marcadores de respuesta a terapias, así como opciones terapéuticas para superarla. La tecnología CRISPR-Cas9 supone, a tal efecto, una herramienta con un gran potencial para descubrir mutaciones relacionadas con resistencia a fármacos a través de cribados genómicos. Al realizar dicho cribado en busca de mecanismos de resistencia a cisplatina, radiación ultravioleta y varios fármacos citotóxicos, encontramos que las deleciones del gen FBXW7, un componente de reconocimiento de sustrato del complejo E3 ubiquitina ligasa, eran un hallazgo recurrente. Posteriormente, pudimos confirmar que las células deficientes para FBXW7 son resistentes a la gran mayoría de los agentes antitumorales usados actualmente. Este hallazgo es de gran importancia, ya que las mutaciones en FBXW7 son una de las más frecuentes en cáncer y, tras realizar un análisis bioinformático de bases de datos, confirmamos que bajos niveles de FBXW7 se correlacionan con un peor pronóstico para pacientes de cáncer que están recibiendo cualquier terapia. Nuestro trabajo muestra que el mecanismo de resistencia a múltiples fármacos observado en células deficientes para FBXW7 es multifactorial y dependiente del fármaco, estando MCL1 y ABCB1 relacionados con la resistencia a algunos fármacos concretos. Además, otro de nuestros objetivos fue tratar de neutralizar esta resistencia mediante la búsqueda de vulnerabilidades genéticas o farmacológicas en células deficientes para FBXW7. De este modo, dos análisis de proteómica diferentes mostraron que varios elementos de distintos procesos mitocondriales, como la traducción mitocondrial, se encontraban sobre-expresados en células deficientes para FBXW7. De manera destacada, la inhibición de la traducción mitocondrial con el antibiótico tigeciclina, así como otras estrategias tanto genéticas como farmacológicas cuya diana es el metabolismo mitocondrial, eliminaban selectivamente tumores deficientes en FBXW7 in vitro e in vivo. Estos efectos eran dependientes de C-MYC y de la activación de la respuesta integrada al estrés (ISR), ya que su disminución o su inhibición en células deficientes para FBXW7 anulaba los efectos ya mencionados. Finalmente, y a través de un enfoque independiente, encontramos otro grupo de fármacos, todos activadores de la ISR, que era selectivamente tóxico para las células deficientes para FBXW7. De manera colectiva, este trabajo ha contribuido al descubrimiento de la deficiencia de FBXW7 como nueva mutación relacionada con multi-resistencia a fármacos y ha puesto de manifiesto que la sobreregulación de la traducción mitocondrial es una vulnerabilidad que puede ser explotada para neutralizar esta resistencia