Análisis del papel de SIX1 en cáncer y desarrollo en conexión con senescencia celular

Abstract

La senescencia celular es una parada proliferativa estable que se desencadena ante estímulos de estrés o de manera programada, para mantener un correcto balance celular. La senescencia resulta beneficiosa al actuar como una barrera antitumoral in vivo, participando en el desarrollo embrionario y la homeostasis y regeneración de tejidos. Por otra parte, la acumulación excesiva de células senescentes puede tener efectos perjudiciales, contribuyendo a diferentes patologías. Recientemente, se ha identificado en el laboratorio a SIX1 como un nuevo represor senescente. SIX1, junto con sus coactivadores de la familia EYA, es esencial en organogénesis. De hecho, mutaciones en la vía SIX/EYA están asociadas al síndrome humano de desarrollo BOR, caracterizado por severos defectos en la formación de diversos órganos, principalmente el oído y el sistema renal. En el adulto, SIX1 puede actuar como un oncogén, encontrándose activado de forma aberrante en diferentes tipos de tumores. Con estos antecedentes, en esta Tesis Doctoral hemos estudiado la conexión entre SIX1 y senescencia en los contextos de tumorogénesis y desarrollo embrionario. En el contexto de cáncer, hemos observado que, en un modelo basado en fibroblastos de ratón, SIX1 promueve tumorogenicidad, la represión de un programa génico asociado a senescencia y la inducción de un fenotipo más indiferenciado mediado, al menos en parte, por la regulación transcripcional de Sox2. Además, nuestros ensayos en líneas de glioma refuerzan la conexión de SIX1 con senescencia, SOX2 e indiferenciación en otros tipos tumorales. En el contexto de desarrollo, hemos identificado la existencia de senescencia aberrante en el oído interno de embriones Six1 nulos, un modelo animal del síndrome BOR humano. Este fenotipo es independiente de p16 y está acompañado de la expresión de p21, regulación diferencial de la vía TGFβ y alteraciones en el patrón dorso‐ventral. Además, nuestros resultados preliminares de manipulación de senescencia ex vivo, sugieren que la senescencia aberrante observada podría estar asociada a los defectos morfológicos en oído de embriones Six1 nulos, similares a los de pacientes BOR. Estos resultados sugieren una posible nueva conexión entre alteraciones del programa de senescencia durante embriogénesis y síndromes de desarrollo en humanos