Análisis de la vía protumoral WIP-YAP/TAZ mediante proteómica y transcriptómica diferencial

Abstract

La proteína WIP ha sido estudiada tradicionalmente por su importante papel en la regulación de la polimerización y organización del citoesqueleto de actina. En los últimos años se han descrito nuevas funciones para esta proteína, siendo una de ellas su participación en el proceso tumoral. En tumores sólidos, WIP presenta una actividad pro-oncogénica, modulando los niveles de los cofactores de transcripción YAP y TAZ, implicados directamente en la progresión tumoral y mantenimiento del fenotipo stem. En contraposición, WIP se comporta como un supresor tumoral en células de linfomas mediados por ALK. El propósito genérico del presente trabajo es analizar las bases moleculares de la actividad dual descrita en WIP. Demostramos que el interactoma asociado a WIP en células de glioblastoma (GB) y en células de linfoma es diferente. Hemos identificado potenciales candidatos que podrían ayudar a explicar el papel dual que muestra WIP en ambos tipos tumorales. De entre los distintos candidatos, focalizamos nuestro trabajo en el estudio de la proteína IQGAP1, aislada de forma exclusiva en células de GB. Hemos analizado su implicación en el crecimiento del GB, observando que la interferencia de IQGAP1 produce una disminución significativa en proliferación celular, al igual que ocurre al interferir WIP, YAP y TAZ. Dicha disminución de la proliferación se debe a que las células interferidas quedan retenidas en la fase G1 del ciclo celular. Por otra parte, la sobreexpresión de IQGAP1 incrementa de forma significativa la capacidad de crecimiento independiente de sustrato de las células de GB. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto la importancia de IQGAP1 en la proliferación de las células de GB, pudiendo ser un potencial responsable de la capacidad protumoral que presenta WIP en este tipo de tumor. Además, realizamos un análisis transcriptómico diferencial mediante RNA-seq en células de GB, identificando un total de 179 genes cuya expresión está bajo el control de la vía protumoral WIP-YAP/TAZ. El análisis funcional de dichos genes muestra una sobre-representación de los procesos relacionados con la regulación del ciclo celular. Nuestros resultados refuerzan la importancia que poseen la vía pro-oncogénica WIP-YAP/TAZ e IQGAP1 en la progresión tumoral del GB, lo que les convierte en nuevas dianas terapéuticas potenciales