Análisis de los mecanismos centrales de regulación de los progenitores cardíacos Bmi1+ en ratón adulto

Abstract

El corazón, a diferencia de la mayoría de órganos, no presenta una única población aceptada de células progenitoras adultas. Existe cierta controversia en el campo de las células progenitoras cardíacas, ya que varios autores han definido poblaciones con capacidades progenitoras que presentan características diferenciales. Nuestro grupo ha identificado una población de progenitores cardíacos adultos caracterizada por la expresión de niveles altos de Bmi1 (Bmi1-CPC). Esta población contribuye al recambio de los principales linajes celulares cardíacos en homeostasis, incrementando su aportación tras daño oxidativo. De hecho, la población Bmi1-CPC es esencial en la regeneración/reparación cardíaca tras infarto agudo de miocardio (IAM), desempeñando un papel fundamental en el proceso de revascularización. Se ha establecido que las células Bmi1-CPC residen preferentemente en regiones perivasculares, postulándose una relación de tipo nicho entre ellas y el endotelio cardíaco. Hasta la fecha, el estudio de la población Bmi1-CPC se ha centrado en el análisis de modelos in-vivo y cultivos primarios derivados de ellos. Sin embargo, el trabajo con estos modelos supone importantes limitaciones experimentales. Por esta razón, hemos desarrollado un modelo in-vitro inmortalizado derivado de las células Bmi1-CPC que nos permitiera profundizar en el estudio de esta población. Basamos la estrategia de inmortalización en la inducción de la expresión estable del gen del antígeno grande del poliomavirus S40 de simios (T-SV40). Este modelo, denominado Bmi1-CPC-YFPInm, mantiene las características definitorias de la población Bmi1-CPC y ha resultado una herramienta eficaz para el estudio de la relación entre estas células y el endotelio cardíaco. Utilizando este modelo in-vitro hemos podido definir que el secretoma de las Bmi1- CPC contiene factores que están directamente implicados en la regulación del endotelio. Mediante los factores secretados al espacio extracelular, las Bmi1-CPC inducen la migración de las células endoteliales en su proximidad. Este efecto se hace más intenso en condiciones de daño oxidativo y esta directamente regulado por la quimioquina CXCL12. Además, hemos demostrado que la población Bmi1-CPC tiene capacidad de inducir angiogénesis en condiciones de homeostasis, efecto que se reprime en condiciones de daño oxidativo. De forma adicional, hemos constatado que las células endoteliales influyen sobre las células Bmi1-CPC, generando sobre ellas un efecto protector frente a daño oxidativo. El contacto directo entre ambos tipos celulares reduce, a su vez, la proliferación y los niveles de especies reactivas de oxigeno (ROS) intracelulares en las células Bmi1-CPC. Postulamos que estos efectos podrían deberse a una activación de la ruta de Notch, implicada en la regulación de la proliferación celular, y a modificaciones del flujo autofágico y la actividad metabólica, mecanismos directamente implicados en la producción de ROS. Los datos obtenidos permiten proponer una relación de tipo cross-talk entre las Bmi1- CPC y la vasculatura cardíaca. Estos resultados definirían un mecanismo presente en progenitores residentes en otros órganos para una población de progenitores responsables del mantenimiento y regeneración el tejido cardíaco. Hasta la fecha no hay constancia de la descripción de un mecanismo similar dentro del corazón, lo que podría suponer una aportación relevante dentro del estudio de las poblaciones de progenitores cardíacos adultos