Cytoskeletal remodeling and enhanced autophagy drive an adaptive response to loss of Calsequestrin in a model of inherited arrhythmias
Author
Cancemi, AndreaEntity
UAM. Departamento de BioquímicaDate
2021-11-19Subjects
Biociencias moleculares; MedicinaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 19-11-2021Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 19-05-2023
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Calcium transients between the Sarcoplasmic Reticulum (SR) and the cytoplasm are essential for coordinated
contraction in cardiomyocytes. Loss of the SR protein Calsequestrin 2 (CASQ2) causes the recessive form of
Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT2) by increasing the diastolic opening
probability of the main SR calcium channel Ryanodine receptor 2 (RyR2), and by causing an unexplained
decrease of its regulatory protein Triadin (TRDN). Here we studied the mechanisms of TRDN reduction in
CASQ2-KO mice and show that ablation of CASQ2 activates histone-deacetylase HDAC6, which regulates
several cellular processes. In CASQ2 deficient cardiomyocytes, HDAC6 reduces alpha-Tubulin acetylation,
thus impairing microtubule stability and altering TRDN trafficking and co-localization with RyR2. Misplaced
TRDN binds HSP70, forming Aggresomes that are degraded by autophagy. The study identifies a novel
cascade of post-transcriptional events initiated by the loss of CASQ2 that leads to a major rearrangement of
SR protein trafficking and stability in cardiomyocytes El flujo de calcio que tiene lugar entre el Retículo Sarcoplasmático (SR) y el citoplasma es esencial para la
contracción coordinada de los cardiomiocitos. La ausencia de la proteína del SR Calsecuestrina 2 (CASQ2)
ocasiona la forma recesiva de la Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica 2 (CPVT2), causando
un incremento en la probabilidad de apertura “open probability” diastólica del principal canal de calcio del
SR, el Receptor de Rianodina 2 (RyR2), y causando un descenso inexplicado de la proteína reguladora Triadina
(TRDN). En este proyecto, se estudiaron los mecanismos responsables de la reducción de TRDN presentes en
el modelo murino CASQ2-KO y se muestra como la ablación de CASQ2 activa la histona deacetilasa HDAC6,
encargada de regular diversos procesos celulares. En los cardiomiocitos deficientes en CASQ2, HDAC6
reduce la acetilación de la α-tubulina, perjudicando la estabilidad de los microtúbulos y alterando tanto la
movilización de la TRDN como su colocalización con RyR2. La TRDN mal posicionada se une a la HSP70
formando Agresomas que terminan siendo degradados mediante autofagia. Este estudio identifica una
novedosa cascada de sucesos post-transcripcionales iniciados a causa de la pérdida de CASQ2, lo que
desemboca en una reorganización importante tanto del tráfico proteico desde el SR como de la estabilidad
proteica en los cardiomiocitos
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2021-12-01