Estudio de la formación de circuitos neuronales a través del Cuerpo Calloso

Abstract

Las neuronas del neocórtex establecen circuitos que permiten procesamientos y respuestas complejas y median funciones altamente integradoras tales como el pensamiento abstracto o los comportamientos sociales. Son los circuitos corticales los que nos permiten interactuar con entornos cambiantes y adaptarnos rápidamente a ellos. Dentro de estos circuitos, el cuerpo calloso (CC) conecta los dos hemisferios corticales de los mamíferos y facilita el desarrollo de funciones de alto orden. En el campo del desarrollo de los circuitos de la corteza cerebral, antes de nuestros estudios, se consideraba que la identidad de las neuronas callosas y no callosas se determinaba poco después del nacimiento de la neurona. Este modelo establecía que ciertas poblaciones, como las neuronas de lámina (L) 4, nunca proyectaban a través del CC. Gracias a un nuevo enfoque metodológico basado en la inyección de un trazador retrógrado directamente en el CC de ratones, describimos que la mayoría de las neuronas corticales proyectan al hemisferio opuesto al inicio del desarrollo. Esto nos llevó a demostrar que los circuitos del CC adulto surgen tras el refinamiento/estabilización diferencial que experimentan las proyecciones callosas exuberantes. Estas dinámicas de refinamiento varían significativamente entre las áreas funcionales y las capas corticales. Como ejemplo, en la corteza somatosensorial primaria (S1), mientras que las neuronas L4 refinan casi todas sus proyecciones callosas iniciales, otras poblaciones como las neuronas L2/3 o L5 apenas experimentan refinamiento. A su vez, investigamos el papel de la actividad aferente que recibe la corteza en el proceso de selección de los mapas callosos. Al realizar intervenciones quirúrgicas y genéticas de los circuitos sensoriales, demostramos que las tasas de refinamiento dependen de las aferencias de los distintos núcleos talámicos. Estas alteraciones sensoriales producen circuitos interhemisféricos no canónicos que implican reducciones o/y incrementos en las proporciones finales de neuronas callosas. Los incrementos, sobre todo aquellos que observamos en poblaciones de neuronas L4, reflejan el hecho de que las proyecciones interhemisféricas exuberantes poseen la capacidad para integrarse en los circuitos adultos. Esto demuestra la plasticidad y el potencial calloso de las neuronas de todas las láminas de la corteza. Los experimentos también revelaron la existencia y caracterización de un circuito interhemisférico formado por neuronas de L4 de la corteza somatosensorial suplementaria (S2) y no descrito previamente. Este circuito L4 interhemisférico, de función desconocida, establece conexiones en la corteza S2 contralateral. Los experimentos de registros intracelulares in vivo nos permitieron describir que las neuronas S2 disparan ante los estímulos táctiles ipsilaterales, mientras que las neuronas en S1 presentan una respuesta baja o nula. La estimulación de los bigotes contralaterales activa de manera similar las neuronas S1 y S2. Esta respuesta a entradas ipsilaterales y contralaterales sugiere que las neuronas S2 participan en el procesamiento bilateral de la información sensorial. Finalmente, analizamos el desarrollo de las proyecciones de la comisura dorsal del hipocampo para evaluar si la exuberancia axonal descrita en el CC podría aplicarse a otros circuitos bilaterales dentro del cerebro. Contrariamente a lo que describimos en el CC, las proyecciones interhemisféricas del hipocampo se estabilizan justo después del nacimiento y no experimentan refinamiento. Los datos presentados en esta tesis contribuyen al entendimiento de cómo surgen los circuitos corticales y revelan que el desarrollo de CC es un proceso mucho más plástico de lo que se suponía anteriormente. Explican y predicen la existencia de otros circuitos interhemisféricos dedicados a la integración bilateral multimodal, tales como los formados por la S2L4, y nos ayudan a comprender no solo las posibles causas de las patologías del desarrollo relacionadas con el CC, sino también la propia variabilidad entre los individuos