Estrategias antiinflamatorias para la protección de la unidad neurovascular en modelos de isquemia cerebral

Abstract

El ictus isquémico es la segunda causa de muerte a nivel mundial y la primera en discapacidad a largo plazo. Supone entre el 80 y el 85% de los accidentes cerebrovasculares y se debe a la reducción del flujo sanguíneo en un área determinada del cerebro. La disminución del flujo sanguíneo cerebral desencadena una fuerte respuesta inflamatoria y la muerte celular. Una respuesta inflamatoria descontrolada puede producir daños irreversibles y un peor pronóstico en los pacientes que han sufrido un ictus isquémico. En la fase aguda del ictus sólo existen dos tratamientos que facilitan la recanalización del vaso obstruido, la trombólisis venosa con el rtPA y la trombectomía mecánica. Ambos tratamientos tienen una estrecha ventana terapéutica, y numerosos efectos secundarios. El estudio de los procesos fisiopatológicos que ocurren tras la isquemia cerebral es fundamental para desarrollar nuevas estrategias farmacológicas con el objetivo de proteger la unidad neurovascular. Por ello, debido a la necesidad clínica existente, en esta Tesis Doctoral hemos validado dos posibles dianas terapéuticas, el receptor TLR4 y el inflamasoma NLRP3, cuya inhibición farmacológica tiene efectos neuroprotectores. El compuesto E5564 es un inhibidor selectivo del receptor TLR4, y tiene efectos neuroprotectores en diferentes modelos in vitro de isquemia cerebral. En un modelo in vivo de isquemia cerebral, donde tiene lugar la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) seguida de una reperfusión, el E5564 reduce la expresión de diferentes citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, el volumen de infarto, la pérdida de funcionalidad de la barrera hematoencefálica (BHE), y mejora la función neuromotora. El compuesto MCC950, un inhibidor selectivo del inflamasoma NLRP3, también presenta un efecto neuroprotector en un modelo animal de tMCAO seguido de una reperfusión. La inhibición farmacológica del inflamasoma NLRP3 reduce el volumen de infarto, la pérdida de funcionalidad de la BHE, los niveles de CCL2 circulantes y la infiltración de células inmunes periféricas en el parénquima cerebral después de una isquemia cerebral. Sin embargo, la inhibición farmacológica del inflamasoma NLRP3 con MCC950 no redujo el volumen de infarto en dos modelos animales de oclusión permanente de la arteria cerebral media. Por otro lado, MCC950 a las 24 horas después del modelo tMCAO reducía los niveles séricos de las proteínas que formas las uniones estrechas características de la BHE. Por último, la cobertura de pericitos que envuelve a los vasos sanguíneos cerebrales disminuye a las 4 y 24 horas después de un modelo tMCAO, pudiendo estar relacionado con la pérdida de funcionalidad de la BHE. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos a lo largo de la Tesis Doctoral, proponemos, por un lado, el receptor TLR4, y, por otro lado, el inflamasoma NLRP3, como posibles dianas terapéuticas para frenar la respuesta inflamatoria en la fase aguda del ictus isquémico