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Bases fisiopatológicas de la deficiencia del factor inductor de apoptosis en corazón y músculo esquelético del ratón Harlequin; ejercicio físico como terapia

Author
Laine Menéndez, Sarauntranslated
Advisor
Morán Bermejo, María Jesús
Entity
UAM. Departamento de Bioquímica; Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (i+12)
Date
2021-12-02
Funded by
Esta tesis doctoral ha sido realizada con cargo al proyecto de investigación FIS PI17/00093
Subjects
Biociencias moleculares; Biología y Biomedicina / Biología
URI
http://hdl.handle.net/10486/700923
Note
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 02-12-2021
Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-06-2023

Licencia de Creative Commons
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.

Abstract

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de desórdenes genéticos caracterizados por la presencia de mitocondrias cuyo sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) se encuentra alterado, afectando principalmente a los órganos con mayores requerimientos energéticos, como el corazón y el músculo esquelético. El factor inductor de apoptosis (AIF) es una proteína mitocondrial con funciones relevantes tanto en la fisiología celular —entre las cuales se encuentra el mantenimiento de la función OXPHOS— como en la inducción de la muerte celular tras migrar al núcleo. Actualmente se desconocen muchos de los efectos que, a nivel molecular, la deficiencia de AIF produce en el corazón y el músculo esquelético. Por otro lado, el ejercicio físico moderado ha demostrado numerosos beneficios en los pacientes con enfermedad mitocondrial. Sin embargo, todavía se desconocen gran parte de los mecanismos moleculares que explican dichas mejoras en los músculos estriados. Los objetivos principales de la presente tesis doctoral fueron: estudiar las bases fisiopatológicas que subyacen al fenotipo causado por la deficiencia de AIF a distintas edades (2, 3 y 6 meses de edad); y estudiar los efectos de un programa de entrenamiento combinado de resistencia y fuerza de una duración de 8 semanas. Ambos objetivos se llevaron a cabo en corazón y en músculo esquelético del ratón Harlequin (Hq), caracterizado por presentar un déficit ubicuo de los niveles de AIF. Los resultados mostraron alteraciones en numerosos procesos celulares en el corazón y el músculo esquelético de los ratones Hq. Concretamente, se observó un fallo en ensamblaje de algunos complejos del sistema OXPHOS, que únicamente se tradujo en un descenso de actividad del complejo I en músculo esquelético. Además, la ultraestructura mitocondrial resultó alterada en ambos tejidos, con unas mitocondrias de mayor área y más alargadas, posiblemente debido a un aumento en la fusión mitocondrial. Tanto el corazón como el músculo esquelético mostraron un aumento del estrés oxidativo; una distribución alterada de los lípidos, con una mayor cantidad de gotas lipídicas; y un mayor contenido de aminoácidos libres. También se detectaron cambios en el proceso de autofagia, con una acumulación de distintas proteínas de la ruta, así como una mayor activación de mTOR. Además, se observó un posible fallo en la biosíntesis del grupo hemo, disminuyendo los niveles de hemoglobina y mioglobina en corazón. Además, se detectaron alteraciones en el mecanismo de excitación-contracción de los cardiomiocitos, consistentes en una mayor fuga de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico (RS) mediada por sparks, y una menor capacidad de recaptación del Ca2+ hacia el RS durante la diástole. Por último, pese a que el programa de entrenamiento produjo mejoras en la capacidad aeróbica y la fuerza muscular de los ratones Hq, no fue capaz atenuar las alteraciones observadas a nivel molecular. La presente tesis ha permitido descubrir importantes alteraciones moleculares en los músculos estriados del ratón Hq, que abren la puerta a futuros estudios, así como a la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, en el contexto de las enfermedades mitocondriales y de las patologías asociadas a una deficiencia de AIF
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Name
laine_menendez_sara.pdf
Size
9.670Mb
Format
PDF
Description
Texto de la Tesis Doctoral

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Google™ Scholar:Laine Menéndez, Sara

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  • Trabajos de estudiantes (tesis doctorales, TFMs, TFGs, etc.) [19713]

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