Estudio preclínico de péptidos derivados de la proteína SOCS1 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y hepáticas

Abstract

La prevalencia de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas se encuentra en aumento, constituyendo un problema de salud pública mundial. Tanto el aneurisma aórtico abdominal (AAA) como la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) continúan en la actualidad sin ningún tratamiento farmacológico específico. Estas dos patologías tienen en común la activación de vías inflamatorias que contribuyen al inicio y progresión del daño vascular y hepático. Entre ellas, la vía Janus quinasa/Transductor de señales y activador de la transcripción (JAK/STAT), a través de la cual señalizan multitud de moléculas implicadas en procesos de inflamación, migración celular y fibrosis, entre otros. Las proteínas supresoras de la señalización por citoquinas (SOCS) constituyen una familia de reguladores negativos endógenos cuya función es controlar la magnitud y duración de la señalización mediada por JAK/STAT, por lo que se han propuesto como potencial diana terapéutica para prevenir la activación patológica de JAK/STAT en diversas enfermedades. Este trabajo se centra en la caracterización de los compuestos S1 y PS5, dos péptidos derivados de la proteína SOCS1 que inhiben la activación de JAK/STAT, para determinar si el tratamiento en modelos preclínicos es capaz de prevenir el desarrollo y progresión de AAA y NAFLD. En primer lugar, se investigaron los efectos del péptido S1 en el modelo murino de AAA inducido por perfusión con elastasa. La terapia con S1 previno el desarrollo de AAA, reduciendo el diámetro de las lesiones aórticas y aumentando el contenido en fibras elásticas y células de músculo liso vascular (VSMC). S1 redujo la activación de STAT1/3 y la expresión de citoquinas inflamatorias y metaloproteinasas en la aorta abdominal. Además, el tratamiento con S1 modificó el patrón de expresión de diferentes marcadores fenotípicos, favoreciendo los característicos de fenotipo antiinflamatorio M2 en macrófagos y los de fenotipo contráctil en VSMC. In vitro, S1 atenuó la expresión de genes inflamatorios, oxidativos y de metaloproteinasas en macrófagos y VSMC estimulados con elastasa o péptidos derivados de elastina. Asimismo, S1 suprimió la migración de VSMC y los cambios fenotípicos en macrófagos y VSMC. Por el contrario, la ausencia de la proteína SOCS1 exacerbó la respuesta inflamatoria inducida por elastasa en VSMC. En segundo lugar, se estudiaron las acciones de los péptidos PS5 y S1 en dos modelos nutricionales de NAFLD inducidos por dieta deficiente en metionina y colina (MCD) o por dieta alta en grasa. La inhibición de JAK/STAT mediada por PS5 y S1 redujo el contenido de lípidos intrahepáticos y modificó la expresión de transportadores lipídicos, mejorando la esteatosis inducida por dieta. Ambos péptidos redujeron el contenido en células inflamatorias y la expresión de moléculas implicadas en inflamación y estrés del retículo endoplasmático. Además, en el modelo asociado a dieta MCD, los péptidos derivados de SOCS1 frenaron la respuesta fibrogénica, disminuyendo la expresión de genes profibróticos y el acúmulo de fibras de colágeno en el tejido hepático. Por último, los estudios in vitro demostraron que los péptidos PS5 y S1 inhibieron la captación de lípidos y la respuesta inflamatoria en hepatocitos estimulados con ácido palmítico. En conclusión, estos estudios evidencian que la modulación terapéutica de la vía JAK/STAT mediante el empleo péptidos basados en la proteína SOCS1 atenúa el desarrollo y progresión del daño vascular y hepático en modelos preclínicos de las patologías de AAA y NA