Estudio preclínico de péptidos derivados de la proteína SOCS1 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y hepáticas
Autor (es)
Bernal Uribe, SusanaEntidad
UAM. Departamento de Medicina; Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD)Fecha de edición
2022-01-14Materias
Fisiología; Farmacología; MedicinaNota
Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 14-01-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-07-2023
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Resumen
La prevalencia de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas se encuentra en aumento,
constituyendo un problema de salud pública mundial. Tanto el aneurisma aórtico abdominal (AAA)
como la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) continúan en la actualidad sin ningún tratamiento
farmacológico específico. Estas dos patologías tienen en común la activación de vías inflamatorias que
contribuyen al inicio y progresión del daño vascular y hepático. Entre ellas, la vía Janus
quinasa/Transductor de señales y activador de la transcripción (JAK/STAT), a través de la cual señalizan
multitud de moléculas implicadas en procesos de inflamación, migración celular y fibrosis, entre otros.
Las proteínas supresoras de la señalización por citoquinas (SOCS) constituyen una familia de
reguladores negativos endógenos cuya función es controlar la magnitud y duración de la señalización
mediada por JAK/STAT, por lo que se han propuesto como potencial diana terapéutica para prevenir
la activación patológica de JAK/STAT en diversas enfermedades. Este trabajo se centra en la
caracterización de los compuestos S1 y PS5, dos péptidos derivados de la proteína SOCS1 que inhiben
la activación de JAK/STAT, para determinar si el tratamiento en modelos preclínicos es capaz de
prevenir el desarrollo y progresión de AAA y NAFLD.
En primer lugar, se investigaron los efectos del péptido S1 en el modelo murino de AAA
inducido por perfusión con elastasa. La terapia con S1 previno el desarrollo de AAA, reduciendo el
diámetro de las lesiones aórticas y aumentando el contenido en fibras elásticas y células de músculo
liso vascular (VSMC). S1 redujo la activación de STAT1/3 y la expresión de citoquinas inflamatorias y
metaloproteinasas en la aorta abdominal. Además, el tratamiento con S1 modificó el patrón de
expresión de diferentes marcadores fenotípicos, favoreciendo los característicos de fenotipo
antiinflamatorio M2 en macrófagos y los de fenotipo contráctil en VSMC. In vitro, S1 atenuó la
expresión de genes inflamatorios, oxidativos y de metaloproteinasas en macrófagos y VSMC
estimulados con elastasa o péptidos derivados de elastina. Asimismo, S1 suprimió la migración de
VSMC y los cambios fenotípicos en macrófagos y VSMC. Por el contrario, la ausencia de la proteína
SOCS1 exacerbó la respuesta inflamatoria inducida por elastasa en VSMC.
En segundo lugar, se estudiaron las acciones de los péptidos PS5 y S1 en dos modelos
nutricionales de NAFLD inducidos por dieta deficiente en metionina y colina (MCD) o por dieta alta en
grasa. La inhibición de JAK/STAT mediada por PS5 y S1 redujo el contenido de lípidos intrahepáticos y
modificó la expresión de transportadores lipídicos, mejorando la esteatosis inducida por dieta. Ambos
péptidos redujeron el contenido en células inflamatorias y la expresión de moléculas implicadas en
inflamación y estrés del retículo endoplasmático. Además, en el modelo asociado a dieta MCD, los
péptidos derivados de SOCS1 frenaron la respuesta fibrogénica, disminuyendo la expresión de genes
profibróticos y el acúmulo de fibras de colágeno en el tejido hepático. Por último, los estudios in vitro
demostraron que los péptidos PS5 y S1 inhibieron la captación de lípidos y la respuesta inflamatoria
en hepatocitos estimulados con ácido palmítico.
En conclusión, estos estudios evidencian que la modulación terapéutica de la vía JAK/STAT
mediante el empleo péptidos basados en la proteína SOCS1 atenúa el desarrollo y progresión del daño
vascular y hepático en modelos preclínicos de las patologías de AAA y NA
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