Factores de protección contra la hipoacusia neurosensorial progresiva: mecanismos de regulación de la respuesta al daño y modulación de la defensa antioxidante

Abstract

El deterioro funcional progresivo asociado al envejecimiento predispone a la aparición de enfermedades crónicas que disminuyen drásticamente nuestra calidad de vida durante la ancianidad. Las enfermedades neurodegenerativas, la osteoporosis, la artritis, la hipertensión o la diabetes son ejemplos comunes de este tipo de enfermedades, pero también, el desgaste de sistemas sensoriales como el visual o el auditivo tienen un impacto considerable en el día a día de nuestros mayores, contribuyendo al aislamiento social y familiar y anticipando la aparición del deterioro cognitivo y la demencia entre otros. El aumento de la esperanza de vida en las sociedades industrializadas actuales demanda el desarrollo de tratamientos para la prevención de la fragilidad que nos permitan conservar la capacidad funcional durante la vejez y aumenten el bienestar en los últimos años de nuestra vida. En la actualidad, la pérdida auditiva neurosensorial afecta a 466 millones de personas con mayor prevalencia entre la población de avanzada edad. El deterioro del receptor auditivo con la edad y la consecuente pérdida de función es un proceso multifactorial producto de la combinación de factores genéticos y ambientales. La identificación de los factores involucrados en los mecanismos moleculares responsables del daño coclear y el posterior desarrollo de moléculas de pequeño tamaño que los contrarresten, constituyen las terapias preventivas con mayor potencial para demorar la aparición de la sordera. Dos de los mecanismos mejor conocidos que toman parte en la degeneración coclear asociada al envejecimiento son el estrés oxidativo y la inflamación. La activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38 y JNK es un fenómeno bien conocido que tiene lugar durante la respuesta coclear al estrés, colaborando en la estimulación de la respuesta inflamatoria y activando la cascada apoptótica. Su actividad está regulada de manera muy precisa por la fosfatasa DUSP1, ii representando una diana para la otoprotección. Mediante la caracterización del ratón deficiente para esta fosfatasa demostramos que su actividad es imprescindible para la regulación de la homeostasis redox y la respuesta inflamatoria en la cóclea durante el envejecimiento. Además, hemos demostrado que el fortalecimiento del potencial reductor mediante un aumento moderado de los niveles de NADPH retrasa el envejecimiento coclear. Esto se ha estudiado utilizando un modelo de sobreexpresión de G6PD, la principal productora de este cofactor fundamental para la actividad de los sistemas antioxidantes celulares. Los mayores niveles de NADPH resultaron ser un mecanismo eficaz para retrasar la aparición de la sordera manteniendo el equilibrio redox y reduciendo el daño oxidativo y la apoptosis en el oído interno. En conjunto, este trabajo identifica dos nuevos factores involucrados en la regulación de la señalización en respuesta al daño y en el fortalecimiento de la respuesta antioxidante coclear, respectivamente. Asimismo, nuestros resultados sugieren que el desarrollo de tratamientos con la capacidad de modular la actividad de la DUSP1 o de aumentar los niveles de NADPH en la cóclea retrasarían de manera efectiva la aparición de la hipoacusia neurosensorial progresiva