Nuevas dianas terapéuticas en aterotrombosis: Modulación de la respuesta oxidativa e Inmunoinflamatoria a través de la vía Jak/Stat/Socs y los receptores Fc ץr
Author
López Sanz, LauraEntity
UAM. Departamento de Medicina; ; Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD)Date
2022-03-24Funded by
Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación de: Ministerio de Economía y Competitividad: proyecto SAF2012-38830 Ministerio de Ciencia e Innovación: proyecto RTI2018-098788-B-I00 Sociedad Española de Arteriosclerosis: proyecto BIB05/18Subjects
Farmacología; Fisiología; MedicinaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de Lectura: 24-03-2022
Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
La aterotrombosis es la principal causa de muerte por enfermedad cardiovascular en el mundo. Aterosclerosis y
aneurisma aórtico abdominal (AAA) son dos enfermedades aterotrombóticas que comparten algunos factores
de riesgo y similares características desde el punto de vista de su patogenia, entre ellas la activación de
mecanismos inflamatorios y oxidantes que son clave en el inicio y progresión del daño vascular. A pesar del
avance en el conocimiento de los mecanismos implicados en el desarrollo de ambas patologías, existe todavía la
necesidad de identificar nuevas moléculas que puedan ser útiles en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de
estos pacientes. Este trabajo se ha centrado en estudiar y desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas
basadas en vías y sistemas involucrados en procesos inmunoinflamatorios y oxidantes, que podrían ayudar a
prevenir o frenar la progresión del daño vascular asociado a la aterosclerosis y el AAA.
En primer lugar, se investigó el efecto ateroprotector, antiinflamatorio y antioxidante de la inhibición de la vía
JAK/STAT (Janus quinasa/Transductor de la señal y activador de la transcripción), mediante dos abordajes
diferentes dirigidos a la proteína reguladora SOCS1 (supresora de la señal de citoquinas): la terapia génica con
adenovirus recombinantes de la proteína completa y el tratamiento con péptidos miméticos de la región
inhibidora de quinasa (miS1 y PS5). Nuestros resultados en el modelo experimental de aterosclerosis acelerada
por diabetes (inyección de estreptozotocina en ratones deficientes en el gen de apolipoproteína E, ApoE-/-),
demostraron que las terapias basadas en SOCS1 (adenovirus y péptido miS1) disminuyeron la producción de O2
•−,
el daño oxidativo al DNA y la expresión de las subunidades de la NADPH oxidasa en la lesión aterosclerótica, a la
vez que potenciaron la actividad antioxidante sistémica y local. Este impacto en el balance redox se correlacionó
con una reducción en el tamaño de las placas de ateroma y su componente inflamatorio, y fue superior con el
péptido miS1, tanto en etapa temprana como en fase más avanzada del modelo experimental. En cultivos de
macrófagos y CMLV (células de músculo liso vascular), el péptido miS1 bloqueó la producción de ROS inducida
por citoquinas, así como la activación, ensamblaje y expresión del complejo enzimático NADPH oxidasa, un efecto
mediado por mecanismos dependientes de JAK2, PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) y STAT1. Por otra parte, en el
modelo de aterosclerosis acelerada por dieta grasa en ratones ApoE-/-, la administración de PS5 (un péptido
mejorado en cuanto a estabilidad y afinidad) inhibió la activación de STAT1/STAT3 y disminuyó de forma dosisdependiente
el tamaño y la extensión de las placas de ateroma, el contenido de lípidos intraplaca y la
acumulación de monocitos/macrófagos. El efecto ateroprotector del péptido PS5 se asoció con una disminución
de la expresión de quimioquinas y enzimas prooxidantes, junto con un incremento de enzimas antioxidantes,
tanto in vivo como in vitro.
En segundo lugar, exploramos la participación de los receptores específicos para la región Fc de inmunoglobulina
G (FcγR) en el desarrollo del AAA. Para ello, caracterizamos la expresión de FcγR (activadores e inhibidores) en
lesiones de AAA y analizamos, en el modelo experimental de perfusión aórtica de elastasa, las consecuencias de
la inhibición genética (ratones γKO, deficientes en la cadena γ) y farmacológica (inhibidor selectivo de SYK) de los
FcγR activadores en la formación del AAA. Nuestros hallazgos en lesiones AAA humanas y murinas demostraron
una sobreexpresión de las diferentes isoformas FcγR en la capa adventicia y media del vaso dañado. Además, los
ratones γKO perfundidos con elastasa mostraron una menor incidencia de AAA, disminución de la dilatación
aórtica y restauración parcial de las fibras elásticas y las CMLV en la media. Esto se asoció con una disminución
de leucocitos infiltrantes, depósitos inmunes y expresión de genes inflamatorios y metaloproteinasas en las
lesiones AAA, junto con el restablecimiento de la expresión de genes del balance redox y del fenotipo de
macrófagos (ratio M1/M2) y CMLV (ratio sintético/contráctil). Además, la transferencia adoptiva de macrófagos
que expresan FcγR agravó el aneurisma en ratones γKO. En cultivos de macrófagos y CMLV, la deficiencia de FcγR
activadores atenuó la expresión de genes inflamatorios, el estrés oxidativo y el cambio fenotípico desencadenado
por la estimulación con inmunocomplejos. Por último, la inhibición de SYK previno las respuestas celulares
mediadas por inmunocomplejos, redujo la inflamación y mitigó la formación de AAA en ratones.
En conclusión, estos estudios demuestran que la modulación del estrés oxidativo y la respuesta
inmunoinflamatoria dependientes de JAK/STAT y/o FcγR limita la progresión del daño vascular experimental, por
lo que ambas vías podrían ser buenas dianas para el tratamiento de enfermedades aterotrombóticas
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