Tumorogénesis y competición celular en células con falta de función del gen polyhomeotic en Drosophila melanogaster

Abstract

polyhomeotic (ph) es un miembro del Grupo Polycomb (PcG), un conjunto de genes implicados en silenciamiento epigenético que se requieren para mantener la expresión correcta de genes que confieren la identidad característica de los diversos tipos celulares de un organismo. Mutaciones en ph, así como en otros genes PcG, generan tumores tanto en Drosophila melanogaster como en humanos. En esta Tesis Doctoral hemos investigado el efecto tumorogénico de células con falta de función de ph (phKD) en distintas regiones del disco de ala de Drosophila. Hemos encontrado que los sobrecrecimientos se restringen a la región proximal del apéndice, probablemente debido a la función conjunta de las vías de señalización JNK y JAK/STAT en dicha zona. Por el contrario, la respuesta de la parte distal del apéndice y del notum es muy diferente, ya que sufren una disminución de tamaño. Hemos explorado más en detalle el comportamiento del notum y hemos visto que la falta de ph conduce a una acumulación moderada de las células en la fase G2 del ciclo celular, lo que podría contribuir a explicar dicha reducción de tamaño. Además, hemos descubierto que las células phKD son parcialmente refractarias a la apoptosis inducida por Rayos X. Proponemos que esto se debe a los bajos niveles de fosforilación de la histona H2Av, uno de los eventos iniciales implicados en la respuesta a daño en el ADN tras radiación ionizante. Finalmente, hemos analizado el comportamiento de clones phKD en relación al fenómeno de competición celular, un proceso homeostático responsable de la eliminación de células oncogénicas. En Drosophila, la regla general es que los clones de células tumorales (mutantes para scribble, lgl, Rab5, etc) son eliminados por competición celular, pero nuestros experimentos y otros descritos en la literatura indican que los clones phKD sobreviven y muchos incluso desarrollan sobrecrecimientos tumorales. No obstante, hemos mostrado que en realidad la competición celular sí opera en los clones phKD, ya que muchas células phKD de los bordes sufren estrés oxidativo, activan la vía JNK, las caspasas efectoras y mueren por apoptosis. A pesar de que la competición celular actúa sobre estos clones, en general no es suficiente para su eliminación. Sugerimos dos razones para explicar por qué muchos de estos clones son capaces de evadir el control de la competición celular: 1) las células phKD son parcialmente refractarias a la apoptosis y 2) la falta de ph altera de forma drástica la identidad de las células, de forma que los clones forman vesículas que se segregan del epitelio, minimizando el contacto con las células vecinas silvestres. Suponemos que esto dificulta las interacciones celulares necesarias para que la competición celular tenga lugar. Sorprendentemente, también hemos encontrado que, aunque la mayoría de las veces son las células phKD las que se eliminan por competición celular, a veces las células silvestres producen ROS, activan la vía JNK y mueren cuando están rodeadas de células phKD, lo que indica que dentro de un mismo tejido mosaico la competición celular puede operar en direcciones opuestas