Nuevas funciones para la proteína tau en el Sistema Nervioso Central y tejidos periféricos

Abstract

Tau es una proteína del citoesqueleto que se expresa principalmente en neuronas y está involucrada en diversos procesos celulares, como la estabilización de microtúbulos, el mantenimiento axonal, el transporte intracelular o la regulación de los poros nucleares. El metabolismo alterado de tau está estrechamente relacionado con diferentes tauopatías, siendo la enfermedad de Alzheimer (AD) la más importante. En estas situaciones vemos alterada la morfología y el metabolismo nuclear como consecuencia de una hiperfosforilación de tau y una agregación aberrante de la misma en el Sistema Nervioso Central. Este trabajo se centra en el estudio de nuevas funciones de tau y se divide en dos capítulos: En la primera parte nos centramos en el estudio de la expresión del promotor endógeno de tau en el ratón tauGFP knock-in/knock-out, al que se le ha insertado en el primer exón del gen Mapt la proteína eGFP y, por tanto, es un knock-out para la proteína tau. Encontramos que la expresión de tau varía en función de la edad y de la región del cerebro, pero en ningún caso de una forma demasiado marcada como ocurre en el desarrollo embrionario. Además, el reportero eGFP nos ha permitido demostrar que tau se encuentra en los podocitos de los glomérulos de la corteza renal, en concreto la isoforma Tau4R. Los estudios de microscopía electrónica de transmisión demostraron daño glomerular, daño que se reflejó en una disminución de la creatinina urinaria. Todos estos resultados demuestran, por tanto, que tau tiene un papel importante en el metabolismo renal en condiciones fisiológicas. En el segundo capítulo de este trabajo, nos hemos centrado en estudiar el efecto de tau en la activación de la transposición asociada a la edad. Se ha observado recientemente que la desregulación de los transposones (TE) se asocia a enfermedades neurodegenerativas. En este trabajo hemos descrito un aumento de la inserción de los TE in vitro, y un cambio de localización de la proteína ORF1p del transposón LINE-1, en presencia de tau. Para intentar revertir o proteger de la neurodegeneración promovida por TE, hemos analizado el efecto de un inhibidor de la transcriptasa reversa, como es Lamivudina (3TC), en un modelo de tauopatía murino (P301S). Este tratamiento en agua de bebida reduce las marcas histopatológicas propias de las tauopatías como son: tau fosforilado, inflamación, muerte neuronal y atrofia ventricular, además de un aumento de la supervivencia del 30% y reducción del fenotipo motor. Nuestros datos sugieren que la progresión de la tauopatía puede ser atenuada o frenada con la administración de 3TC cuando comiencen los primeros síntomas de la neuropatología