Apoptosis en el cáncer de páncreas: ¿el beso de Judas?

Abstract

El cáncer de páncreas (PDAC) conforma una patología de difícil diagnóstico, sobre todo sus metástasis, y con un tratamiento poco eficaz dada la resistencia intrínseca a los tratamientos quimioterápicos. Los macrófagos, especialmente los TAM (tumor associated macrophage), son muy abundantes en este cáncer. En esta tesis hemos hipotetizado que son responsables tanto de la producción de metástasis «escondidas» como de la quimiorresistencia. En el primer caso, hemos hipotetizado que los macrófagos «acompañan» en la circulación sanguínea a las células tumorales hasta los nichos metastásicos. En el segundo, tras observar que los macrófagos son los responsables de la eliminación de células apoptóticas, cuya producción aumenta exponencialmente tras la quimioterapia, hemos hipotetizado un mecanismo de retroalimentación negativa: tras la ingesta de células apoptóticas, los macrófagos secretan sustancias que reducen la sensibilidad a sucesivas apoptosis en el tejido tumoral. Para demostrar que los macrófagos se unen a células tumorales y las acompañan en la circulación sanguínea, hemos puesto a punto un sistema para detectar en biopsias líquidas y mediante citometría de flujo las macrocélulas formadas por macrófagos y las células tumorales. Así, hemos comparado el porcentaje de estas células en personas sanas y en otras con cáncer de páncreas, tanto en estadios precoces como en metastásicos. Los resultados demuestran que estas células solo se encuentran presentes en pacientes con cáncer metastásico. En el segundo caso, hemos incubado las células de cáncer de páncreas (PDAC) con medios condicionados de macrófagos que habían ingerido células apoptóticas (MØApop CM) y macrófagos sin el estímulo de células apoptóticas (MØCM). A continuación, se ha añadido un quimioterápico (gemcitabina o abraxane) a los dos medios condicionados, demostrando así que el MØApop CM confiere protección contra la quimioterapia. Se ha realizado posteriormente una proteómica que ha identificado la proteína YWHAZ/14-33 zeta/delta como potencial mediador del efecto del MØApop CM. Se han realizado experimentos utilizando la proteína 14-3-3ζ recombinante, que han demostrado que parte del efecto esta mediado esta. Asimismo, se ha demostrado que, in vivo, la eliminación de macrófagos de ratones con cáncer de páncreas mejora la respuesta al tratamiento quimioterápico. Por último, se ha demostrado que el mecanismo molecular por el cual la proteína 14-3-3ζ ejerce este efecto es mediante la integración con el receptor AXL