La proteína MALL: identificación en los cuerpos PML y su implicación en la organización nuclear

Abstract

La separación de fases líquido-líquido (LLPS, del inglés Liquid-liquid phase separation) es un proceso físico-químico que permite que en una disolución acuosa de diferentes proteínas se segreguen dos o más fases independientes con componentes y características específicas, a través de la formación de redes formadas por interacciones multivalentes. Los modelos más recientes postulan que este principio físico constituye la base molecular para la biogénesis de los orgánulos no membranosos, también llamados condensados biomoleculares, como los existentes en el interior del núcleo de la célula. Asimismo, estudios recientes sugieren que el proceso de LLPS tiene un importante papel en la formación de la organización de membranas especializadas a través de interacciones laterales entre proteínas y ciertos lípidos específicos, dando lugar a membranas condensadas. Debido a la diferencia de las propiedades de los entornos acuoso y membranoso, el contenido proteico de un tipo y otro de fase debería ser diferente. El presente trabajo muestra la presencia de la proteína MALL, una proteína con cuatro dominios transmembrana, en membranas especializadas y, también, formando parte de condensados nucleares no membranosos. Estas dos poblaciones de MALL pudieron ser diferenciadas en las células en cultivo mediante microscopía confocal con un nuevo anticuerpo monoclonal utilizando métodos de fijación diferentes. Esta singularidad sugiere que la proteína MALL podría presentar dos conformaciones diferentes —como proteína integral de membrana y como condensado biomolecular— dependiendo de su cómo sea su entorno, ya sea lipídico o acuoso. El análisis de su localización reveló que, durante la interfase, MALL se localiza en el interior nuclear formando parte de los cuerpos PML, que son condensados biomoleculares de carácter líquido estructurados por la proteína PML, y que durante la división celular MALL se distribuye en agregados más sólidos junto a esta proteína. En presencia de agregados sólidos aberrantes de proteínas nucleares, MALL y PML se redistribuyen formando estructuras que parecen rodearlos. Puesto que este tipo de agregados han sido asociado con diferentes enfermedades degenerativas, es posible que MALL y PML puedan desempeñar un papel en su eliminación o en la formación de una barrera que los aísle del resto del entorno nuclear. La sobreexpresión de MALL provocó defectos en la estructura nuclear, alterando la localización de proteínas nucleares como la emerina, LAP2β y BAF, que desempeñan un papel importante conectando la envoltura nuclear con la cromatina, y, posiblemente como consecuencia de ello, un aumento del número de células con aberraciones nucleares. Este último efecto podría tener relación con la malignidad de algunos tipos de cáncer, en los que un mayor nivel de expresión de MALL guarda una relación significativa con una peor supervivencia. En conclusión, la presente investigación establece una conexión entre la proteína MALL, membranas condensadas y condensados biomoleculares, sugiriendo que MALL podría adoptar dos conformaciones diferentes para adaptar su estructura a estos dos entornos, lipídico y acuoso, tan distintos. Nuestro estudio también revela que MALL podría desempeñar un papel en proteger al núcleo de la presencia de agregados dañinos para la célula y que su nivel de expresión debe estar finamente regulado ya que su sobreexpresión produce núcleos aberrantes, que son una seña de identidad de malignidad celular