Enfermedades hereditarias de la retina sindrómicas: Aspectos clínicos y moleculares

Abstract

Las enfermedades hereditarias de la retina (EHR) son un conjunto de trastornos que se caracterizan por la disfunción o pérdida progresiva de fotorreceptores, y por una elevada heterogeneidad, tanto a nivel clínico como genético. Se estima que afectan a 1 de cada 3000- 4000 personas. La mayoría de los casos de EHR solo tienen manifestaciones oftalmológicas (no sindrómicas), no obstante, alrededor del 20%-30% presentan además manifestaciones sistémicas asociadas a la alteración visual (enfermedades hereditarias de la retina sindrómicas, ERS). Aún con el uso de la secuenciación masiva (NGS) como enfoque estándar en el estudio de las EHR, el diagnóstico molecular de estas patologías es difícil. De hecho, entre el 30%-50% de los pacientes no son caracterizados genéticamente, por lo que profundizar en el estudio de estos casos, con el fin de encontrar el gen causante de la enfermedad, es de gran relevancia. En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la cohorte registrada en el Servicio de Genética de la Fundación Jiménez Díaz a lo largo de los últimos 30 años. Dicha cohorte representaría el 20%- 53% de los pacientes con EHR de España y tendría una tasa de caracterización del 53% con un total de 142 genes y 1549 variantes patogénicas y probablemente patogénicas diferentes identificadas. Los genes más prevalentes fueron ABCA4 y USH2A, estando implicados en el 37% de las familias caracterizadas. Mientras que las variantes más frecuentes en la población española fueron p.(Arg1129Leu) en ABCA4 y p.(Cys759Phe) en USH2A. El estudio de casos con sospecha de ERS de tipo no Usher mediante NGS señala la importancia del i) fenotipado detallado usando términos HPO y criterios clínicos establecidos; ii) el uso de paneles virtuales bien diseñados para el análisis de los datos de NGS; iii) la evaluación de las variantes en el número de copia; y iv) la realización de reanálisis bioinformáticos periódicos. Con todas estas aproximaciones se alcanza el 52% de familias/probandos caracterizados, aunque el rendimiento aumenta en los casos prospectivos (83%) o los que presentaban síndromes reconocibles (62%). Gracias a este trabajo, se pudo reclasificar clínicamente un 27% de los casos, encontrar presentaciones clínicas atípicas en síndromes ya conocidos (17% de los casos) e identificar pacientes con afectaciones duales, ya sea porque tienen una combinación de una EHR no sindrómica con una enfermedad no genética (6%) o porque presentan dos enfermedades genéticas distintas (gen EHR no sindrómico + reordenamiento genómico; 4%). Asimismo, se han identificado potenciales alelos modificadores del fenotipo en un 13% de las familias informativas con diagnóstico genético final de síndrome de Bardet-Biedl (BBS). Sin embargo, no se han encontrado evidencias de la existencia de trialelismo en BBS en nuestra serie. Con este trabajo, se pone de manifiesto que el uso de herramientas in silico (p. ej. ORVAL o DiGePred) es una alternativa cuando no se pueden estudiar las combinaciones de variantes funcionalmente, ya que respaldan la posible existencia de herencia oligogénica en el 44% de las familias de BBS trialélicas, donde se incluye a 5 de las 6 familias con diferencias fenotípicas intrafamiliares. Por otra parte, no se ha podido obtener una correlación genotipo-fenotipo para MYO7A en las 46 familias analizadas, ya que el tipo de variante no parece cambiar el inicio, la gravedad o la evolución de la enfermedad visual. Los resultados de esta Tesis amplían el conocimiento de las bases moleculares y los posibles mecanismos hereditarios de las EHR. Además, resaltan la importancia del diagnóstico genético en el correcto manejo y pronóstico de la enfermedad en estos pacientes, así como su posible inclusión en ensayos clínicos