Fosl1 es un factor de transcripción nefroprotector en la respuesta adaptativa durante el daño renal

Abstract

El fracaso renal agudo (FRA) es un síndrome clínico caracterizado por una disminución repentina de la función renal. Los pacientes con FRA presentan un mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (ERC), que es una de las causas de muerte que más rápido aumenta en el mundo. La ERC, a su vez, predispone al FRA. No existe tratamiento para el FRA, más allá de reemplazar la función renal con diálisis. Fosl1 es un factor de transcripción que regula eventos moleculares involucrados en el FRA y la ERC. Sin embargo, se desconoce su papel en las células tubulares en las enfermedades renales. Mediante biología de sistemas hemos identificado a la familia AP-1 como activada en la enfermedad renal. Entre los componentes canónicos de AP-1, Fosl1 aumentó en dos estudios transcriptómicos de FRA murino nefrotóxico y en células tubulares proximales expuestas a TWEAK, una citoquina mediadora del FRA. El aumento de proteína de Fosl1 se localizó en los núcleos de células tubulares proximales en el FRA experimental y humano. Además, en el FRA humano, FOSL1 estaba presente en las células tubulares proximales en la orina y el ARNm de FOSL1 aumentó también en la orina. La deficiencia de Fosl1 en las células tubulares proximales aumentó la gravedad del FRA nefrotóxico, causando una mayor pérdida de función renal y Klotho y una inflamación renal más grave. La regulación negativa de Klotho precedió a la pérdida de función renal. Además, el promotor de Klotho estaba enriquecido en los sitios de unión de Fosl1, a los que se unió directamente Fosl1 en el FRA-cisplatino. En células tubulares proximales cultivadas, el silenciamiento de Fosl1 aumentó la respuesta proinflamatoria y disminuyó Klotho. Además, hemos identificado las vías de activación de Fosl1 en células tubulares proximales cultivadas expuestas a TWEAK. Por tanto, el aumento de Fosl1 durante el FRA conserva Klotho, amortigua la respuesta inflamatoria, la gravedad de la lesión de las células tubulares y el FRA. La expresión de Fosl1 aumenta también en la ERC experimental y la deficiencia selectiva de Fosl1 en células tubulares proximales predispone o acelera la fibrosis al regular la expresión de mediadores profibrogénicos e inflamatorios en las primeras etapas de la ERC. Además, la deficiencia de Fosl1 aumenta la pérdida de masa renal. En resumen, la expresión de Fosl1 durante la enfermedad renal es una respuesta adaptativa que limita eventos moleculares como la inflamación y la fibrosis