Resolvina E1 previene la senescencia inducida por doxorrubicina en células endoteliales y fibroblastos cardiacos

Abstract

El envejecimiento se caracteriza por deterioro de las funciones del organismo y se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares (ECV). Una de las características principales del envejecimiento es la senescencia celular (SC), definida como el arresto irreversible del ciclo celular y la adquisición de cambios fenotípicos característicos en las células, entre ellos un secretoma conocido como SASP mediante el cual se promueve un microambiente proinflamatorio y se propaga la SC. Doxorrubicina (Doxo) es un antineoplásico con efectos adversos a nivel cardiovascular que han limitado su uso; dentro de los mecanismos que explican estos efectos se describen el aumento de estrés oxidativo, inflamación y la inducción de SC. La interleuquina (IL)-1β y el complejo responsable de su producción, el inflamasoma NLRP3, han sido directamente relacionados tanto con el uso de Doxo como con un mayor riesgo de ECV. Células endoteliales (CE) y fibroblastos cardiacos (FC) son los principales tipos celulares no musculares del sistema cardiovascular; la SC de estas células está relacionada con una mayor incidencia de disfunción endotelial y fibrosis cardiaca, principales factores de riesgo en el desarrollo de ECV. Sin embargo, los mecanismos por los cuales Doxo podría estar induciendo la SC de CE y de FC no están completamente esclarecidos y se desconoce si la secreción de IL-1β mediante la activación del inflamasoma NLRP3 podría estar involucrada. Se han planteado diversas estrategias farmacológicas para disminuir la presencia de células senescentes; sin embargo, la resolvina E1 (RvE1), un mediador lipídico con potentes efectos pro-resolutivos y antiinflamatorios no ha sido estudiada en la prevención de la SC de CE y de FC inducida por Doxo. El objetivo de este trabajo fue estudiar si Doxo induce la SC en CE y FC a través de la secreción de IL-1β y, además, si la RvE1 atenúa la SC inducida por Doxo a través de la disminución dicha secreción. CE fueron aisladas de venas de cordón umbilical humano y FC de ratones adultos, posteriormente fueron estimuladas con Doxo en presencia o ausencia de la RvE1, del MCC950 (inhibidor de la activación del inflamasoma NLRP3) y de anakinra (antagonista del receptor de IL-1) en CE o de IR1A (antagonista endógeno del receptor de IL-1) en FC. Se evaluó SC mediante la actividad β-galactosidasa asociada a senescencia (SA-β-gal), γH2A.X, p53, p21 y el SASP. Los resultados más relevantes fueron: 1) Doxo induce senescencia de CE y FC mediante la activación del eje inflamasoma NLRP3/receptor IL-1. 2) IL-1β induce la senescencia en FC y a su vez un fuerte aumento del SASP en comparación con Doxo. 3) RvE1 atenuó la senescencia de CE y FC inducida por Doxo y de FC inducida por IL-1β disminuyendo la secreción de IL-1β. En conclusión, podemos señalar que RvE1 mostró ser capaz de contrarrestar la senescencia de CE y FC inducida por Doxo disminuyendo la secreción de IL-1β. Lo cual plantea a la RvE1 como una potencial herramienta farmacoterapéutica en la protección cardiovascular frente al daño inducido por Doxo, así como en ECV con un rol importante de la IL-1β