Repertorio de linfocitos T y perfiles de expresión génica y mutacional: nuevos biomarcadores en quimio- inmunoterapia neoadyuvante de cáncer de pulmón

Abstract

El cáncer de pulmón no microcítico representa el 80% de los casos de cáncer de pulmón, y un tercio de los pacientes son diagnosticados con un estadio localmente avanzado considerado potencialmente curable y resecable. El tratamiento neoadyuvante busca la reducción del tamaño tumoral para mejorar su resecabilidad además de tratar de manera temprana la enfermedad metastásica. En el ensayo clínico NADIM se presenta un nuevo enfoque terapéutico con la adición de la inmunoterapia a la quimioterapia en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadios IIIA. Las altas tasas de respuesta patológica completa (CPR) logradas en este ensayo han dado lugar a la búsqueda de biomarcadores que ayuden en la predicción de la respuesta a la intervención. Por tanto, el objetivo principal de este estudio es la identificación de biomarcadores de respuesta a la quimio-inmunoterapia neoadyuvante, así como la caracterización del microambiente tumoral. Para ello, se ha llevado a cabo la determinación de biomarcadores utilizados previamente como es la expresión de PD-L1, así como la determinación de la carga mutacional tumoral en las muestras de tejido basal. Además, proponemos biomarcadores emergentes como son el análisis mediante tecnología NGS del receptor de linfocitos T (TCR), y la expresión génica de una firma inmunitaria en las muestras de tejido pre- y postratamiento. En este trabajo se muestra cómo una mayor expresión de PD-L1 en el tejido pretratamiento se asocia positivamente a la respuesta al tratamiento con inmunoterapia. Además, se ha encontrado una asociación positiva entre un repertorio de TCR más sesgado en las muestras pretratamiento y la CPR. El repertorio de TCR de los tumores CPR en el momento pretratamiento parece estar dominado por un conjunto de clones más frecuentes (top 1%) que ocupa un mayor espacio clonal con respecto al total y que caracteriza a los tumores que responderán de manera completa al tratamiento neoadyuvante. Por otro lado, la firma de expresión génica caracteriza los tumores CPR en el momento pretratamiento, mostrando estos un perfil proinflamatorio dominado por una firma génica de IFNγ. Asimismo, los mayores cambios en la expresión génica producidos tras el tratamiento neoadyuvante se encuentran en los tumores CPR, reflejando una respuesta inmunitaria antitumoral activa que cesa tras la resolución del tumor. En conclusión, los resultados reflejan las diferencias entre las respuestas completas y no completas y le dan valor a la respuesta patológica completa como una entidad con características inmunitarias diferenciadas