| dc.description.abstract | La apnea obstructiva del sueño (AOS) se ha asociado con un mayor riesgo de
sufrir enfermedades cardiometabólicas y cáncer. En este sentido, se ha sugerido que
las consecuencias inmediatas de la AOS (hipoxia intermitente y fragmentación del
sueño) pueden desencadenar alteraciones en el sistema inmune que contribuyen al
desarrollo de estas enfermedades. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a
este proceso aún no han sido completamente esclarecidos. En esta tesis, se abordan
las alteraciones provocadas por la AOS en dos vías clave en la inmunidad innata: la
vía de TGF-β (del inglés factor de crecimiento transformante β) y la del inflamasoma
NLRP3 (del inglés, familia NLR que contiene dominio de pirina 3), y su relación con el
desarrollo de comorbilidades.
En primer lugar, este trabajo demuestra una activación basal de la vía de
TGF-β/Smad en los pacientes con AOS. Los resultados indican niveles elevados de
TGF-β y las proteínas Smad, que podrían estar inducidos por hipoxia intermitente (IH),
a través del factor inducible por hipoxia (HIF)-1α, y por las alteraciones en los genes
del ciclo circadiano. Además, se observa que la desregulación de TGF-β podría ser un
factor común en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y cáncer. En este
contexto, el presente trabajo revela que Smad4, el mediador central de la vía
canónica de TGF-β, se encuentra elevado en el plasma de pacientes AOS con
enfermedades cardiometabólicas. A su vez, se identifica la sobreexpresión de la
proteína 1 del paraspeckle (PSPC1) en plasma y monocitos de pacientes con AOS. En
este sentido, se demuestra que PSPC1 actúa como un mediador contextual que induce
la señalización pro-metastásica de la vía de TGF-β en las células tumorales y que se
relaciona con la agresividad de melanoma en nuestros pacientes.
Por otro lado, esta tesis identifica la activación basal del inflamasoma NLRP3 en
los pacientes con AOS. Particularmente, este estudio revela que la hipoxia
intermitente, a través de HIF-1α induce la expresión de los componentes y productos
del inflamasoma. A su vez, los datos demuestran que los niveles plasmáticos de
oxLDL contribuyen tanto a la expresión como al ensamblaje de los componentes del
inflamasoma, lo que origina un incremento en plasma de citoquinas proinflamatorias
y factor tisular. Finalmente, se observan niveles plasmáticos elevados de factor
tisular en los pacientes con AOS y comorbilidades cardiometabólicas, lo que sugiere
un papel potencial del complejo NLRP3 y sus productos finales en el desarrollo de
estos trastornos.
En conclusión, estas evidencias ponen de relieve la importancia del sistema
inmune en el desarrollo de comorbilidades vinculadas a la AOS. Además, este estudio
aporta la identificación de tres potenciales biomarcadores para la clasificación de
pacientes con AOS (Smad4, PSPC1, factor tisular). Estos marcadores pueden resultar
de gran utilidad como herramienta pronóstica, y contribuir al desarrollo de la
medicina personalizada en el manejo terapéutico de la AOS, mejorando, en
última instancia, la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes | es_ES |
