La desregulación de STAT5 en las neoplasias linfoblásticas de células T: bases moleculares subyacentes y posibles líneas de tratamiento
Author
Lahera Alonso, AntonioEntity
UAM. Departamento de Biología Molecular; Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM)Date
2022-09-22Funded by
Para el desarrollo de la tesis se ha contado con financiación procedente de los siguientes proyectos:SAF2015-70561-R. Proyecto de investigación del Ministerio de Economía y Competitividad. IPs: Prof. José Fernández-Piqueras y Dra. María Villa Morales. RTI2018093330-B-I00. Proyecto de investigación del Ministerio de Ciencia e Innovación. IPs: Prof. José Fernández-Piqueras y Prof. Javier Santos Hernández. AECC-PROYECT18054PIRI. Proyecto de investigación de la Asociación Española Contra el Cáncer. IP: Prof. José Fernández-PiquerasSubjects
Linfocitos T; Hematología; Oncogénesis-Tratamiento; Biología y Biomedicina / BiologíaNote
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 22-09-2022Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Abstract
Las neoplasias linfoblásticas de células T son enfermedades hematológicas agresivas que derivan de linfoblastos comprometidos con el linaje de células T que se desarrollan principalmente en niños. Esta enfermedad afecta a la médula ósea y a la sangre (T-ALL) aunque también puede aparecer como una masa tumoral en el timo/mediastino o en los nódulos linfáticos (T-LBL). La toxicidad asociada a los tratamientos actuales y el mal pronóstico en caso de recaída, con tasas de supervivencia inferiores al 10%, ponen de manifiesto la necesidad de nuevas terapias personalizadas que resulten más eficaces y generen menos efectos adversos.
La vía de STAT5 es la segunda vía de señalización más frecuentemente desregulada en las TALL/LBL solamente por detrás de la vía de NOTCH. En este sentido, un alto número de pacientes muestra la fosforilación sostenida y consiguiente activación constitutiva de STAT5, que se transloca al núcleo, donde actúa como un factor de transcripción y promueve el desarrollo tumoral. Lamentablemente, todavía no existe un tratamiento específico para aquellos pacientes diagnosticados con T-ALL/LBL que presentan desregulada la vía de STAT5. Por un lado, porque la inhibición de STAT5 resulta complicada en términos de eficacia y especificidad. Por otro lado, porque las alteraciones que promueven la fosforilación sostenida de STAT5 afectan a múltiples genes, pueden aparecer de forma simultánea y no han sido caracterizadas en su totalidad, complicando la implementación de nuevas terapias.
El objetivo general de la presente Tesis Doctoral es la caracterización de las bases moleculares subyacentes a las neoplasias linfoblásticas de células T, para identificar potenciales dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de nuevos tratamientos personalizados dirigidos a aquellos pacientes diagnosticados con T-ALL/LBL que presenten una activación constitutiva de STAT5. La primera parte del trabajo ha consistido en la identificación y caracterización funcional de alteraciones susceptibles de contribuir a la fosforilación sostenida de STAT5 en los pacientes con neoplasias linfoblásticas de células T, entre las que se encuentran: la fusión SEPTIN6-ABL2, la hipermetilación de la isla CpG asociada con el inicio de la transcripción de SOCS3 y diferentes mutaciones puntuales que afectan a los genes JAK1, JAK3 y el propio STAT5.
En base a los resultados obtenidos, la segunda parte del trabajo se ha enfocado en el estudio de los mecanismos moleculares por los que una fosforilación sostenida de STAT5 promueve el desarrollo tumoral en los pacientes con T-ALL/LBL. En este sentido, nuestros resultados demuestran que la activación constitutiva de STAT5 induce un perfil de expresión génica alterado con niveles de tránscritos aberrantes para múltiples genes. Entre ellos, la sobreexpresión de PIM1 tiene un efecto directo en la señalización relativa a c-MYC y mTOR, resultando fundamental para la proliferación y viabilidad de aquellas células que presentan mutaciones oncogénicas en la vía de STAT5. Por lo tanto, PIM1 se postula como una diana terapéutica para la implementación de nuevos tratamientos dirigidos a aquellos pacientes diagnosticados con T-ALL/LBL que muestren una activación constitutiva de STAT5 causada por la presencia de diferentes alteraciones en su vía de señalización
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