Estudio de la farmacocinética y la farmacodinámica de Natalizumab: hacia la individualización del tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple

Abstract

Natalizumab es un anticuerpo monoclonal (AcMo) muy eficaz en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR), sin embargo, se ha relacionado con el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Está aprobado a una dosis fija en base a los resultados de los estudios pivotales, en los que la concentración media del fármaco en el estado estacionario osciló entre 23 μg/ml y 29 μg/ml, aunque una concentración de entre 1-2 μg/ml es suficiente para lograr la saturación de la integrina α4β1 (su diana de acción). A este hecho hay que añadir que la mayoría de AcMo son dosificados de forma individualizada. Con estos antecedentes, nos propusimos analizar el impacto de diferentes parámetros que incluyen peso, altura, superficie corporal (SC), índice de masa corporal (IMC), edad, género, duración del tratamiento e intervalo de dosis sobre la farmacología de natalizumab, con la hipotesis de que la optimización de las dosis de natalizumab en función de las características individuales de los pacientes, puede garantizar la máxima efectividad del fármaco y reducir al mínimo la posibilidad de aparición de LMP. Para ello, realizamos un estudio prospectivo en el que reclutamos 32 pacientes con EMRR en tratamiento con natalizumab en nuestro hospital desde hacía al menos 7 meses. La farmacocinética se caracterizó midiendo las concentraciones de natalizumab en el suero de los pacientes mediante ensayo inmunoenzimático y la farmacodinamia se estudió midiendo la ocupación del receptor de integrina α4β1 (OR) por citometría de flujo. Las concentraciones detectadas en las muestras fueron muy dispares entre los pacientes (con un rango de entre 0.72 y 67 μg/ml). La mayoría de los pacientes tenían concentraciones de más de 5 μg/ml. El análisis de la OR también reveló gran variabilidad (con un rango de entre 44% a 100%). El peso y el IMC influenciaron de forma significativa tanto la OR como las concentraciones (estas últimas también dependían del esquema de dosis). Por último, se calculó la concentración de natalizumab a la cual la correlación con la OR era máxima, resultando ser de 9 μg/ml. En conclusión, el peso, el IMC y el esquema de tratamiento tienen un impacto significativo sobre la farmacología de natalizumab en cada paciente. Como consecuencia de ello, la mayoría de nuestros pacientes estaban sobretratados, y alguno podría estar infratratado debido a la tendencia clínica actual a utilizar el esquema de dosis extendida. Además, la OR depende en gran medida de la concentración hasta alcanzar 9 μg/ml, a partir de la cual se produce una saturación de los receptores en la mayoría de los pacientes. Nuestros hallazgos sientan las bases para recomendar vivamente la medida de la concentración de natalizumab en suero y de la OR, con el fin de personalizar su esquema de tratamiento y evitar así un uso ineficiente del mismo