NOD1 as a key modulator of immunometabolic processes, thyroid hormones, extramedullary hematopoiesis, atherogenesis, NETs and iron homeostasis

Abstract

Nucleotide-binding oligomerization domain 1 (NOD1), a pattern recognition receptor (PRR) of the innate immunity which detects bacterial peptidoglycan and other damage signals, has also been related to inflammatory pathologies. This includes cardiovascular diseases (CVDs), dyslipidemia, diabetes, cancer or endocrine dysfunctions. Since both the immune system and the host gut microbiota are currently considered fundamental regulators of human health, and, indeed, they are closely related, its integrated study seems necessary. In addition, NOD1 is expressed by immune (i.e. neutrophils, monocytes/macrophages) and non-immune cells (i.e., smooth muscle cells, endothelial cells) as well as in a wide number of tissues (i.e. heart, aorta, bone marrow, spleen, liver, thyroid gland). When activated, it triggers complex defense responses. Hematopoiesis, leukocyte recruitment, chemokine release and kinases activation are critical events in these processes. This academic dissertation aims to unveil the role of NOD1 as a master regulator of immunometabolic processes, thyroid biology, extramedullary hematopoiesis, atherogenesis, neutrophil extracellular traps (NETs) and iron homeostasis while providing future research avenues and clinical applications. Pharmacological NOD1-targeting treatments or their combination with personalized immunonutrition, gut microbiota modulation, surgical methods or other translational biomedical approaches, could benefit the health of every single patient

El dominio de oligomerización de unión a nucleótidos 1 (NOD1), un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) de la inmunidad innata que detecta el peptidoglicano bacteriano y otras señales de daño, ha sido también relacionado con diferentes patologías inflamatorias. Entre ellas se incluyen las enfermedades cardiovasculares (ECV), dislipidemia, diabetes, cáncer o disfunciones endocrinas. Dado que tanto el sistema inmune como la microbiota intestinal del huésped se consideran actualmente reguladores fundamentales de la salud y están estrechamente relacionados, su estudio integrado parece necesario. Además, el receptor NOD1, se expresa en células inmunes (como los neutrófilos o los monocitos/macrófagos) y no inmunes (células del músculo liso o células endoteliales), así como en una amplia cantidad de tejidos (entre otros, corazón, aorta, médula ósea, bazo, hígado, tiroides). Al activarse, desencadena respuestas de defensa complejas. La hematopoyesis, el reclutamiento de leucocitos, la liberación de quimiocinas y la activación de quinasas son eventos críticos en estos procesos. Esta tesis doctoral tiene como objetivo contribuir al conocimiento del papel de NOD1 como regulador clave en mecanismos inmunometabólicos, biología del tiroides, hematopoyesis extramedular, aterogénesis, trampas extracelulares de neutrófilos y homeostasis del hierro; al tiempo que abre futuras vías de investigación y aplicaciones clínicas. Los tratamientos farmacológicos dirigidos a NOD1 o su combinación con inmunonutrición personalizada, modulación de la microbiota intestinal, métodos quirúrgicos u otros enfoques biomédicos traslacionales podrían beneficiar notablemente la salud de cada paciente