Regulación dopaminérgica de la plasticidad estructural y sináptica de las neuronas estriatales de proyección

Abstract

La dopamina (DA) es un neurotransmisor ampliamente distribuido en el cerebro que interviene en el control del movimiento, en el sistema de recompensa, sueño, atención y procesos de memoria y aprendizaje. Además, regula estados emocionales, motivación y toma de decisiones. La DA es el neurotransmisor que controla las neuronas estriatales de proyección (NEP), que son el principal tipo de neuronas del estriado y del núcleo accumbens (NAc). Estudios previos han mostrado el papel clave de la DA en la regulación de la plasticidad estructural y sináptica de las NEP. Los astrocitos, establecen una comunicación bidireccional con las neuronas, conocida como Sinapsis Tripartita. Sin embargo, debido a la complejidad de las interacciones de las NEP y los astrocitos en múltiples circuitos, muchos de estos mecanismos aún siguen siendo desconocidos. En esta tesis, se han establecido algunos de estos mecanismos mediante el estudio de los siguientes objetivos: I) relación entre la concentración de DA liberada en el estriado y la densidad de espinas dendríticas, II) papel de los receptores dopaminérgicos D1 y D2 en la regulación estructural y sináptica de las neuronas estriatales de proyección, III), relación entre la liberación de DA y la activación de diferentes grupos de astrocitos, IV), modulación de la plasticidad sináptica de las NEP por los astrocitos. Para el abordaje de estos objetivos se emplearon: registros de patch-clamp en la configuración célula entera in vitro en secciones coronales de estriado y NAc, estudios de optogenética, registros electroquímicos de medición en la liberación de DA y estudios morfológicos mediante microinyecciones por iontoforesis de las NEP. Nuestros resultados demuestran que la densidad de espinas dendríticas en las NEP está regulada por los niveles de DA en función del grado de inervación proveniente de la sustancia negra. Además, demostramos que el uso de drogas psicoestimulantes modifica la plasticidad sináptica de la vía dopaminérgica ATV-NAc a través de los transportadores de glutamato GLT-1 astrocitarios y proponemos un nuevo mecanismo de plasticidad sináptica inducido por drogas adictivas. Finalmente, mostramos que existe una comunicación bidireccional astrocito- neurona específico y dependiente del tipo de receptor dopaminérgico. Este proceso ocurre debido a un incremento en la actividad de la señalización dopaminérgica por drogas psicoestimulantes que activa selectivamente una población de astrocitos que sólo se comunica con las NEP-D1. Nuestro trabajo contribuye a una mejor comprensión de los mecanismos por los cuales la DA modula la plasticidad estructural y sináptica proponiendo así posibles dianas terapéuticas en las patologías asociadas con fallos en el sistema dopaminérgico, como la enfermedad de Parkinson y las adicciones