Implementación de la validación funcional de las variantes en LDLR, APOB, PCSK9 y LDLRAP1 para confirmar el diagnóstico genético de la Hipercolesterolemia Familiar en la práctica asistencial
Autor (es)
Rodríguez Jiménez, CarmenDirector (es)
Rodríguez Nóvoa, Sonia MaríaEntidad
UAM. Departamento de Bioquímica; Hospital Universitario La PazFecha de edición
2022-12-13Materias
Biología y Biomedicina / BiologíaNota
Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 13-12-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 13-06-2024

Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional.
Resumen
La hipercolesterolemia familiar (FH; MIM#143890) es un trastorno del metabolismo lipídico
caracterizado por elevaciones en el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) y un
alto riesgo de enfermedad coronaria prematura (ECP). El fenotipo clínico se debe a defectos en los tres
genes: LDLR (MIM 606945), APOB (MIM 107730) y PCSK9 (MIM 607786). Entre los casos
diagnosticados molecularmente, el 86-88% son causados por variantes en LDLR; el 12% son debidos
a variantes en APOB; y <0.1-2% son producidos por variantes en PCSK9. Las alteraciones en estos
genes pueden producir FH con un patrón de herencia autosómico dominante. La prevalencia de la
forma heterocigota de FH es de aproximadamente 1/200-250 y de 1/160.000-300.000 en su forma
homocigota. Estudios posteriores han demostrado que las variantes en el gen LDLRAP1 (MIM 605747)
resultan en una forma autosómica recesiva de FH con una baja prevalencia (1-9/1000000). Sin
embargo, la variante causal de FH no se encuentra hasta en un 60% de los pacientes. Por ello, surge la
necesidad de estudiar todas las regiones codificantes de los genes de interés, las intrónicas adyacentes,
promotoras e incluso ampliar el análisis a otros genes que pudieran ayudar en la confirmación
molecular de la FH. La llegada de la secuenciación masiva de última generación (NGS) permitió
estudiar todas las regiones de interés pudiendo identificar muchas más variantes, pero al mismo tiempo
aumentó el número de variantes de significado incierto (VUS).
En esta tesis hemos abordado el análisis genético mediante NGS, para ello hemos diseñado un
panel customizado MTB-V1 con 435 genes. En un primer abordaje analizamos todas las regiones
promotoras, exónicas e intrónicas adyacentes y de interés de los genes: LDLR, APOB, PCSK9 y
LDLRAP1. Entre las variantes encontradas, 16 eran nuevas y algunas de ellas clasificadas como VUS.
Con el objetivo de evitar el diagnóstico incierto implementamos los estudios funcionales para validar
las variantes encontradas en dichos genes y las pudimos clasificar como patogénicas o benignas. Otras
variantes halladas en nuestra cohorte de pacientes, que habían sido previamente reportadas y
clasificadas como VUS, según los criterios del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica
(ACMG), se puedieron clasificar gracias a estos estudios funcionales.
Al estudiar el panel completo se encontraron variantes en genes relacionados con
hipercolesterolemia como STAP1, ABCG5, ABCG8 y, se confirmó el diagnóstico molecular de
sitosterolemia en dos pacientes. Finalmente, fueron analizados el resto de genes del panel, se
encontraron 266 variantes en 81 genes de las cuales 46 eran nuevas. Estos hallazgos pueden revelar la
implicación de otros genes en el desarrollo de la hipercolesterolemia y, también diferenciar si estamos
ante una poligénica. Con ello se favorece el diagnóstico precoz que permite una intervención
terapéutica para evitar el riesgo de enfermedad aterosclerótica. Además, el descubrimiento de nuevos
genes causales permitiría identificar nuevas dianas terapéuticas
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Descripción
Texto de la Tesis Doctoral
Google Scholar:Rodríguez Jiménez, Carmen
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