Progresión temprana y transformación histológica en linfoma folicular: alteraciones genéticas y ADN circulante tumoral como biomarcadores pronósticos

Abstract

El linfoma folicular es el subtipo más común de linfoma no Hodgkin indolente. Los pacientes con linfoma folicular tienen altas tasas de respuesta a la inmunoquimioterapia con una supervivencia global cercana a varias décadas. Sin embargo, el linfoma folicular representa una enfermedad heterogénea, y la progresión temprana o la transformación histológica a un linfoma más agresivo, siguen representando la principal causa de mortalidad. En los últimos años, las técnicas genómicas de secuenciación masiva han hecho posible la búsqueda de biomarcadores pronósticos y predictivos en diversas neoplasias linfoides. De la misma manera, la aplicación de las técnicas genómicas en el ADN circulante tumoral, liberado por células tumorales al torrente sanguíneo, ha permitido la detección temprana del tumor, enfermedad mínima residual y monitorización de la enfermedad, con un abordaje mínimamente invasivo. Pese a todo, la aplicación clínica de estas técnicas en pacientes con linfoma folicular sigue siendo escasa. Los objetivos del trabajo son: primero, la validación de un modelo genético de predicción de riesgo de transformación del linfoma folicular; segundo, validar el uso de la biopsia líquida, en concreto el ADN libre de células (ADNc), como herramienta con valor pronóstico y/o predictivo en el linfoma folicular. Para el primer objetivo, se recogieron muestras diagnósticas retrospectivas de pacientes con linfoma folicular. Dichas muestras pertenecían a pacientes que habían progresado a linfoma difuso de célula B grande o que no habían experimentado dicha transformación. Se incorporaron al estudio los datos de las muestras previamente publicadas por González-Rincón et al. 2019 y una tercera cohorte de pacientes diagnosticados con linfoma folicular (Kridel et al., 2016) como validación de los resultados obtenidos. Para el segundo objetivo, se reclutaron pacientes con linfoma folicular de forma prospectiva. Se recogieron muestras de ADNc antes del inicio del tratamiento, a mitad del tratamiento, a final de tratamiento y en seguimiento; además de las biopsias diagnósticas. Se analizó la asociación de las alteraciones genéticas identificadas con el riesgo de progresión o transformación y con la respuesta al tratamiento. En este estudio, se ha desarrollado un modelo clinicogenético que incluye variables clínicas al diagnóstico (FLIPI), junto con alteraciones en genes implicados en vías de señalización previamente reportadas como relevantes en el pronóstico del tumor. Mediante dicho modelo, se ha identificado a un subconjunto de pacientes con mayor riesgo de transformación histológica. Por otro lado, la identificación de ADN circulante tumoral en muestras de plasma ha permitido identificar, al diagnóstico, a los pacientes con linfoma folicular con mayor probabilidad de progresión temprana y/o no respuesta completa con el tratamiento. La caída drástica o no detección del ADN circulante tumoral durante el tratamiento se ha asociado con mayor probabilidad de progresión temprana y/o no respuesta completa. En conclusión, la aplicación de las técnicas genómicas en las muestras de pacientes con linfoma folicular podría identificar aquellos con mayor riesgo de sufrir progresión temprana o transformación histológica, además de permitir la monitorización de la enfermedad